Jeffrey S.
Weber医学博士在接受目标肿瘤学采访时，讨论了他在2019年欧洲医学会肿瘤学大会上提出的第三阶段CheckMate 238试验的3年疗效和生物标记物结果.
Jeffrey S.Weber，医学博士，博士
Jeffrey S.Weber，医学博士，博士
三年期数据显示，在切除的III期或IV期黑色素瘤患者中，nivolumab（Opdivo）与ipilimumab（Yervoy）相比，疗效持续优越，根据在2019年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会上提交的研究，试验中随访36个月的
患者nivolumab组和ipilimumab组的无复发生存率分别为58%和45%（HR，0.68；95%CI，（0.560.82）；P<0.0001）。nivolumab组在无远处转移生存率（DMFS）方面也优于ipilimumab组，HR为0.78。
多个亚组在本研究中进行了分析，包括IIIB期、IIIC期、IV期、PD-L1≥5%、PD-L1≤5%、BRAF突变性黑色素瘤、orBRAFwild型疾病。除IV期黑色素瘤外，所有组中nivolumab组在RFS和DMFS方面均优于ipilimumab组。在IV期黑色素瘤患者中，nivolumab治疗在RFS方面更为优越，但没有DMFS数据的报道。
在Checkmate 238中评估的3个肿瘤相关生物标记物是肿瘤突变负荷（TMB）、干扰素γ基因表达特征和CD8+T细胞浸润。基于高值与低值，nivolumab组TMB的RFS为30.8，而随访24个月时为24.1。用干扰素γ基因表达特征，RFS未达到（NR）和30.8。最后，对于CD8+T细胞浸润，RFS为30.8对24.9。在ipilimumab组中，高值和低值分别为NR对15.9，NR对18.3，NR对13.8。
在先前的数据中，nivolumab在转移性黑色素瘤患者中显示出活性。基于这些信号，肿瘤学家想知道nivolumab在佐剂环境中是否有良好的活性，Jeffrey S.Weber医学博士说，
“我很早就停止了这个想法，并对33名接受nivolumab肽疫苗的IV期切除黑色素瘤患者进行了辅助试验。基于这些令人鼓舞的结果，我们在中位RFS的6年或7年的随访中还没有达到，一项名为Checkmate 238的大型随机研究已经启动，“韦伯说，”将Checkmate 238中的
”
患者随机1:1接受nivolumab或ipilimumab并评估RFS。第二个终点是总生存率（OS），这在试验中还没有达到。这项研究还包括探索性终点，如三期黑色素瘤患者的DMF和疗效的生物标记物。
在接受目标肿瘤学采访时，医学肿瘤学家韦伯和纽约兰根健康中心佩尔穆特癌症中心副主任讨论了3年的疗效和生物标记物结果他在2019年的ESMO大会上提出的第三阶段检查238试验。
靶向肿瘤学：检查238试验的基本原理是什么
”
Weber:2010年至2012年，nivolumab和pembrolizumab等PD-1抗体在转移性黑色素瘤和其他多种癌症患者中显示出明显的活性。最终，这些药物在2014年被批准用于转移性黑色素瘤。自然进展是，如果一种药物具有良好的活性，在未经治疗的转移性黑色素瘤患者的40%反应范围内，它是否是一种合适的辅助治疗？
我很早就停止了这一想法，并对33例接受nivolumab肽疫苗治疗的Ⅲc/IV期黑色素瘤患者进行了辅助试验。基于这些非常令人鼓舞的结果，我们还没有在6年或7年的随访中达到RFS的中位数，一项名为Checkmate 238的大型随机研究已经启动。仅在8个月内，就累积了906名患者。这是一项随机研究，第三阶段，双盲法辅助伊皮利木单抗，然后e于2015年在美国批准治疗，而nivolumab作为实验组。按阶段和PD-L1状态分层的直接1:1随机化为5%或更多。符合条件的患者必须有0或1的表现状态，没有以前的系统治疗，并且必须按照美国癌症联合委员会第7标准完全切除IIIB/C期或IV期黑色素瘤。
靶向肿瘤：你在ESMO提供了什么数据
”
Weber：我在ESMO 2019上提供的最新数据表明，在所有患者36个月的随访中，nivolumab与ipilimumab作为有效对照药物相比仍有很好的疗效。差异值保持为0.001。危险比仍为0.68。似乎有一个平稳期即将到来，因为如果你看第一年，30%的病人退出和复发，然后8%在第二年，现在只有4%在第三年。如果你做算术，我们开始在伊皮利穆马布和尼沃姆布的手臂上看到一个平台。有趣的是，曲线也在变宽。第一年我们发现了10%的差异，第二年是11%或12%，现在是13%的差异，再次表明nivolumab在RFS方面与ipilimumab相比继续受益。
我们还更新了DMFS存活数据，这被认为是OS的替代标记。在这里，nivolumab与ipilimumab的差异值保持在0.044，HR为0.78。同样，与伊普利单抗相比，nivolumab的DMFS持续受益。
最后，我们首次获得了CheckMate 238试验中相当一部分患者的生物标记物数据。我在百时美施贵宝公司的同事和他们的生物标记小组研究了3种与肿瘤相关的生物标记物，TMB通过全外显子序列测定，10个γ-干扰素诱导基因通过枪炮序列测定，CD8+T细胞通过免疫组化浸润，并且，第一次，一种外周血标记物，由外周血中的单核细胞源性骨髓抑制细胞组成，通过流式细胞术。
肿瘤标记物的数据高于外周血抑制标记物的中位数，低于中位数。这与nivolumab和ipilimumab臂的结果有明显的关联，其中最有效的是γ-干扰素基因标记和TMB，具有最佳的危险比。然而，如果你观察独立的生物标记物的组合，如γ干扰素标志物/肿瘤负担和γ干扰素标志物/外周血/单核细胞源性骨髓抑制细胞，有利类别的危险比，意味着TMB高于中值，γ-干扰素信号高于中位数，或骨髓源性抑制细胞低于中位数，对预后的危险比就更高。
这次我们比较了有利表型和不利表型，在某些情况下，通过联合使用，危险比为0.2。如果你观察肿瘤中TMB升高、伽玛信号升高的RFS曲线，在3年时，两种情况下的RFS均为85%，而如果两者都低于中值，则只有25%。这表明我们可能有一套复合的生物标记物，可以帮助我们指导高危黑色素瘤切除患者的最佳治疗。
在36个月的随访中CheckMate 238研究的最新结果甚至更强烈地表明，像nivolumab这样的PD-1抗体应该是你的首选选择治疗。由于nivolumab的数据具有最长的随访时间和最可靠的数据，它肯定强化了nivolumab应该是1年内高危切除黑色素瘤患者的首选辅助治疗的概念。
靶向肿瘤：在本研究中是否发现任何与免疫相关的不良事件伊尔？
Weber：在更新的演示文稿中，我们没有更新毒性数据，因为我2年前在ESMO做的原始演示文稿中包括了治疗后随访100天的所有患者，这是我们评估毒性的最长时间。
简单回顾一下，8%的患者因毒性而不得不停止在nivolumab臂中的治疗，10%到15%的患者有3/4级免疫相关不良事件，具有显著意义。这与我们在彭布罗珠单抗中看到的情况相似，也与使用单药PD-1药物（如nivolumab或彭布罗珠单抗）时转移模式相似。
靶向肿瘤学：这项研究的下一步是什么
”
Weber：接下来的步骤是由医学博士Dirk Schadendorf对德国肿瘤组的随机辅助II期试验的结果提出的，试验的对象是伊普利单抗/nivolumab与nivolumab与安慰剂，显示出非常令人印象深刻的益处，尽管数目不多，在每只手臂50秒。[研究表明]依匹利单抗加标准剂量的nivolumab优于nivolumab，当然，也优于安慰剂。这表明，将在一年或半年内出现的915号战机的结果很可能是正面的。我当然希望是这样。
关于“将军238”审判的重要一点是，再过一年，我们会有48个月的随访，我们会看到一个真正的高原，我们还将获得生存数据，我希望这将显示PD-1辅助研究中的生存率比第一次激活的对照组显著提高。
靶向肿瘤学：在黑色素瘤中是否还有其他的检查点抑制剂正在研究中
”
Weber：在黑色素瘤中，伊皮利木单抗、nivolumab和彭布罗利珠单抗是3种经批准的检查点抑制剂。在这次ESMO中，我们做了一项关于PD-L1抗体阿替唑珠单抗（Tecentriq）与MEK抑制剂钴胺嘧啶（Cotellic）联合应用的不成功研究。我不认为短期内会有巨大的动力去尝试只在黑色素瘤中获得PD-1或其他检查点抑制剂的批准。我们确实有新的第三阶段的研究，将在未来一年左右的时间里成熟，lag-3+nivolumab对nivolumab，我们将有聚乙二醇IL2分子，NKTR-214和nivolumab对nivolumab。我们会有一系列新的组合出现，但是作为单一的药物，我认为nivolumab和pembrolizumab在黑色素瘤中的作用是暂时的。
参考：
Weber JS，Vecchio MD，Mandala M，et al。III/IV期黑色素瘤切除术中的nivolumab（NIVO）与ipilimumab（IPI）对比：III期CheckMate 238试验的3年疗效和生物标记物结果。于2019年9月27日至2019年10月1日在西班牙巴塞罗那举行。摘要13100。“
