尽管免疫检查点抑制剂疗法代表了多种癌症治疗的范式转变，但据医学博士Julie R.
Brahmer说，许多患者的癌症根本对这些疗法没有反应，或在最初的反应期后出现抵抗.
Julie R.Brahmer，医学博士
Julie R.Brahmer，医学博士
虽然免疫检查点抑制剂疗法代表了多种癌症治疗的范式转变，但许多患者的癌症对这些疗法根本没有反应，或在最初的反应期后出现抵抗，据约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心胸肿瘤项目主任、肿瘤学教授朱莉·R·布拉默博士说。Brahmer将在她的演讲中讨论一些关于免疫检查点阻断的原发性和获得性抵抗机制的最新研究：“抵抗机制：检查点受体”，周六下午4:05，作为同期308期：临床管理的一部分。
微环境在抵抗中的作用免疫治疗
对免疫检查点阻断的抵抗通常被归类为原发性抵抗，是指在治疗开始时缺乏反应，或获得性抵抗，在最初的治疗反应后形成。肿瘤的内在机制包括通过MAPK途径降低肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的癌基因信号、1磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）表达的丢失、2β-连环蛋白/组成性WNT信号的稳定。3这些信号途径的异常可能导致T细胞募集和功能的抑制，将T细胞排除在肿瘤微环境之外，或减少干扰素γ的表达。然而，近年来，肿瘤细胞的外在机制以及肿瘤微环境中的许多不同细胞受到了广泛关注。许多肿瘤被调节性T细胞浸润，这有助于保持自我耐受，并被认为是促进肿瘤进展和抑制效应T细胞。在小鼠模型中，调节性T细胞与效应性T细胞的比例较低与抗CTLA-4治疗的反应改善有关，在一项II期试验中，对接受抗CTLA-4治疗的黑色素瘤患者的回顾性分析表明，在基线水平上调节性T细胞的高表达与更好的临床结果相关。5
髓系源性抑制细胞（MD-SCs）也是免疫应答的关键调节因子，肿瘤微环境中单核MDSCs的频率越高，伊普利单抗治疗黑色素瘤的疗效越低。6肿瘤细胞也可能分泌某些趋化因子，如配体CCL5、CCL7和CXCL8，与MDSCs亚型上表达的受体CCR1和CXCR2结合，使其进入肿瘤微环境。因此，阻断CXCR2介导的MDSC转运可增强PD-1检查站阻断在横纹肌肉瘤小鼠模型中的作用。7肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）也干扰T细胞反应，并被认为是免疫原发性抵抗的潜在来源检查点治疗。8
Brahmer还指出，一些肿瘤细胞缺乏或丢失人类白细胞抗原（HLA）、β2微球蛋白和/或主要组织相容性复合物（MHC），从而创造了一个免疫“冷”的肿瘤微环境，因为肿瘤细胞无法向免疫系统提供抗原。她说，获得性抵抗也可能发生在导致肿瘤减少以前由抗原特异性T细胞识别的肿瘤抗原表达的遗传事件之后。
“这可能是一个完全的免疫沙漠，在肿瘤[微环境]中没有T细胞，”布拉默说。“这是一个免疫抑制的微环境，检查点抑制剂不可能起作用。”
布拉默补充说，患者在免疫治疗之前或同时接受的治疗可能在获得性抵抗的机制中起作用，如VISTA的上调，LAG-3和TIM-3免疫检查肿瘤微环境对抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治疗的反应。布拉默说，虽然原发性耐药和获得性耐药的机制一般不同，但有些机制，如通过上调细胞因子增加免疫抑制细胞向肿瘤微环境的浸润，可能在这两种类型的耐药中都起作用。
尽管最近的许多研究都集中在肿瘤微环境不理想的情况下作为免疫检查点抑制剂耐药的原因，布拉默指出，环境因素和患者共病也会影响免疫系统的功能，从而对治疗产生反应。最近对肠道微生物群的研究特别值得注意，因为最近的一项研究表明，对免疫检查点阻断有反应的黑色素瘤患者比没有反应的黑色素瘤患者有更高的α多样性和相对丰富的细菌美国癌症研究协会（AACR）2019年年会显示，与低纤维饮食的患者相比，食用高纤维饮食的黑色素瘤患者具有更多样的肠道微生物群和更好的抗PD-1治疗反应。免疫治疗反应的10个
生物标记微卫星不稳定性
是因为检查点抑制剂治疗并非对所有患者都有效，且成本高昂，且具有相关毒性，识别预测疗效的生物标志物一直是近期研究的重点。然而，免疫系统的复杂性和动态性使得有效识别可靠的生物标志物变得困难。研究表明，高微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）与免疫检查点抑制剂的持久反应之间的关系，导致了FDA首次以生物标记物为基础、与组织无关的方式批准彭布罗珠单抗用于先前治疗的MSI-H/dMMR癌症，而不论原发肿瘤位于何处。然而，MMR/MSI状态并不能确定所有可能受益于免疫检查点阻断的患者，这突出了对其他生物标记物的需求，这些标记物可以预测反应。PD-L1表达是预测抗PD-1治疗反应最常用的生物标记物，但免疫组化检测的变异性和表达的截止值引入了对额外生物标记物的需求，如肿瘤突变负荷（TMB）和特定突变的基因组分析。MSI-H/dMMR肿瘤的体细胞突变和潜在的新抗原数目远大于失配修复（pMMR）肿瘤，CD8+til浸润更为密集。这些特性有助于提高免疫原性，以及在多个试验中对检查点抑制剂治疗的更好和更持久的反应。11 FDA批准彭布罗珠单抗治疗先前治疗的dMMR/MSI-H肿瘤是基于对149名患者（90名结直肠癌患者和59名结直肠癌患者，其中14名患者中的一名患者）的汇总分析其他癌症类型）在5个临床试验中，总有效率为39.6%，78%的应答者有持续（≥6个月）的应答。12然而，MSI-H/dMMR在癌症中的患病率在0%到31%之间，在许多常见癌症中的患病率非常低，包括乳腺癌、前列腺癌和肺腺癌；11因此，必须确定免疫治疗反应的其他可靠生物标记物。
PD-L1表达
PD-L1免疫组化表达是预测PD-1/PD-L1检查点抑制剂反应最常用的生物标记物。临床试验显示抗PD-1免疫治疗对多种PD-L1阳性癌症的疗效有所改善，KEYNOTE-001试验的随访分析显示，在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的nai患者中，5年总生存率为29.6%，pembrolizumab治疗后PD-L1肿瘤比例评分≥50%单一疗法，而历史上的五年生存率约为5.5%。13此外，KEYNOTE-042试验的结果显示晚期非小细胞肺癌患者的总体生存率显著提高，肿瘤比例评分≥1%，这就扩大了在第三期非小细胞肺癌患者的一线治疗中使用培溴珠单抗的适应证，这些患者的疾病不是转移性的，也不是手术切除或最终化疗的候选者。14然而，多种因素使PD-L1免疫组化检测的可解释性复杂化，包括用于检测的PD-L1结合抗体的广泛变异性、用于确定研究中PD-L1阳性率的标准差异以及肿瘤微环境中PD-L1表达的高度时空异质性。此外，Brahmer指出，许多PD-L1在≥50%的细胞中表达的患者对抗PD-1/PD-L1检查点阻断完全没有反应。
“我们有一些PD-L1高的患者有立即进展，没有明显的原因，”Brahmer说，
Brahmer还注意到一小部分低表达或无表达PD-L1的患者对抗PD-1/PD-L1治疗有反应，她说，找出这些患者的潜在反应机制应该是未来研究的重点领域。
肿瘤突变负担
“我有一些对免疫治疗有反应的低TMB和低PD-L1[表达]的患者，”布拉默说。尽管应答的原因尚不清楚，她补充说，“只要一个T细胞识别出癌症产生和表达的异常蛋白，然后他们就能招募更多的T细胞来攻击这种异常。”高TMB导致新抗原的产生，它们被认为能增强肿瘤的免疫原性，促进对免疫检查点抑制剂的良好反应。因此，利用TMB作为生物标记物来应对检查站封锁引起了人们的兴趣。最近对27种肿瘤类型或亚型的文献检索和分析显示，高TMB与抗PD-1/PD-L1单一疗法的客观反应率之间存在显著相关性。15然而，研究指出，一些肿瘤类型的反应比TMB预测的好或差。例如，Merkel细胞癌可能有高TMB和病毒阴性，也可能与病毒相关，通常伴有低TMB；然而，这两种亚型的客观应答率相对较高（分别为44%和62%），可能是因为癌基因病毒表达的抗原也代表了T细胞的靶点。16
最近在2019年国际肺癌研究协会世界肺癌会议上发表的研究结果显示，k11、KEAPandPTEN的功能缺失突变，ASERBB2外显子20插入突变是转移性NSCLC对培布罗珠单抗应答的阴性预测因子，一种包括这些突变和TMB的联合预测方法提高了无进展生存率（HR，0.18；95%CI，0.08-0.41）和总生存率（HR，0.27；95%CI，0.1-0.73）超过单用TMB。17尽管需要更多的数据来支持将这些基因的遗传分析添加到TMB中，但布拉默建议，将来可以使用TMB状态的检查来帮助医生决定是否开始对患者进行PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗。
“我可以告诉患者，“你有这些突变，所以你不太可能在这个组合中表现良好，也许我们应该考虑一个临床试验，”布拉默说，
设计治疗方案以提高对免疫治疗的反应
，考虑到对免疫检查点抑制剂的总体反应率不高，如何提高肿瘤对免疫治疗的敏感性，克服原发性和获得性耐药一直是许多临床前和临床试验的重点。具体来说，双重检查点阻断和免疫检查点抑制剂与分子结合ry T细胞。临床投资杂志。2006年；116（7）：1935-1945年。Hamid O、Schmidt H、Nissan A等。一项前瞻性II期试验，探讨晚期黑色素瘤中肿瘤微环境生物标记物与伊普利单抗临床活性之间的关系。医学翻译杂志。2011年；9:204。内政部：10.1186/1479-5876-9-204。Meyer C，Cagnon L，Costa努涅斯CM等。周期性MDSC的发生率与伊皮利木单抗治疗黑色素瘤的临床疗效相关。癌症免疫疗法。2014年；63（3）：247-257。doi:10.1007/s00262-013-1508-5。Highfill SL、Cui Y、Giles AJ等。阻断CXCR2介导的MDSC肿瘤转移可增强抗PD1的疗效。Sci医学翻译。2014年；6（237）：237ra67。doi:10.1126/scitrantmed.3007974。Chanmee T，Ontong P，Konno K，Itano N。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的主要参与者。癌症（巴塞尔）。2014年；6（3）：1670-1690。doi:10.3390/cancers6031670。Gopalakrishnan V、Spencer CN、Nezi L等。肠道微生物群调节黑色素瘤患者对抗PD-1免疫治疗的反应。科学。2018年；359（6371）：97-103。doi:10.1126/科学。aan4236标准。Spencer CN、Gopalakrishnan V、McQuade J等。肠道微生物群落（GM）和免疫治疗反应受宿主生活方式因素的影响[摘要2838/24]。美国癌症研究协会第110届年会论文集。费城：美国癌症研究协会；2019年。赵普，李莉，江X，李Q。错配修复缺陷/微卫星不稳定性高作为抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效的预测因子。血液肿瘤学杂志。2019年；12（1）：54。doi:10.1186/s13045-019-0738-1。FDA批准彭布罗利珠单抗用于首个tis-sue/site不可知适应症。[新闻稿]。马里兰州银泉：美国食品和药物管理局；2017年5月30日。https://www.fda.gov/药物/资源信息批准药物/fda批准加速批准彭布罗利珠单抗第一组织学不可知适应症。访问日期：2019年10月14日。Garon EB、Hellmann MD、Rizvi NA等。培溴珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者的5年生存期：来自I期KEYNOTE-001研究的结果。临床肿瘤学杂志。2019年；37（28）：2518-2527。doi:10.1200/JCO.19.00934。莫聪、吴玉儿、库达巴一等。Pembrolizumab与che-motherapy治疗先前未治疗、PD-L1表达、局部进展或转移性非小细胞肺癌（KEYNOTE-042）：一项随机、开放标签、对照的3期试验。柳叶刀。2019年；393（10183）：1819-1830年。doi:10.1016/S0140-6736（18）32409-7。Yarchoan M，Hopkins A，Jaffee EM.肿瘤突变负担和对PD-1抑制的应答率。英国医学院。2017年；377（25）：2500-2501。doi:10.1056/NEJMc1713444 Nghiem PT，Bhatia S，Lipson EJ等。pem-brolizumab阻断PD-1治疗晚期Merkel细胞癌。英国医学院。2016年；374:2542-2552。Aggarwal C、Thompson J、Chien A等。以血液为基础的肿瘤突变负荷作为转移性非小细胞肺癌pem-brolizumab一线治疗后预后的预测性生物标记物[摘要MA25.04]。会议地点：国际肺癌研究协会世界肺癌大会；2019年9月7日至10日；巴塞罗那。Larkin J、Chiarion Sileni V、Gonzalez R等。nivolum-ab和伊皮利木单抗联合治疗未经治疗的黑色素瘤。英国医学院。2015年；373（1）：23-34。doi:10.1056/NEJMoa1504030。Simpson TR，Li F，Montalvo Ortiz W等。肿瘤浸润性调节性T细胞的Fc依赖性切除共同定义了抗CTLA-4治疗黑色素瘤的疗效。实验医学杂志。2013年；210（9）：1695-1710。doi:10.1084/jem.20130579。Zhu Y，Knolhoff BL，Meyer MA等。CSF1/CSF1R阻断胰腺癌模型中肿瘤浸润巨噬细胞的再编程，提高T细胞检查点免疫治疗的反应。癌症研究2014；74（18）：5057-5069。doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-3723。Bradley SD、Chen Z、Melendez B等。BRAFV600E通过一种保守的MHCⅠ类内化途径减少黑色素瘤的抗原提呈和CD8+T细胞识别。癌症Im-munol Res.2015；3（6)：602-609。doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0030。Wilmott JS、Long GV、Howle JR等。选择性BRAF抑制剂可诱导显著的T细胞浸润到转移性黑色素瘤中。《临床癌症研究》，2012；18（5）：1386-1394。内政部：10.1158/1078-0432。CCR-11-2479号。苏利文RJ，冈萨雷斯R，刘易斯KD等。BRAF-V600突变型转移性黑色素瘤（mel）的阿替唑珠单抗（A）+co-双美替尼（C）+vemurafenib（V）：更新的安全性和临床活性。临床肿瘤学杂志。2017年；35:3063。Ascierto PA、Ferrucci PF、Stephens R等。KEYNOTE-022第3部分：1L达布拉芬尼（D）和曲美替尼（T）加彭布罗珠单抗（pembro）或安慰剂（PBO）治疗BRAF突变型晚期黑色素瘤的第2阶段随机研究。安·恩科尔。2018年；29:442-466
