根据在癌症免疫治疗学会第34届年会上提交的一项Ib期研究结果，CMP-001是一种肿瘤内toll样受体9激动剂，与培溴珠单抗联合应用时，对PD-1耐药的转移性黑色素瘤患者能够触发持久反应.
John Kirkwood，MD
John Kirkwood，MD
根据Ib期研究的结果，在PD-1耐药的转移性黑色素瘤患者中，使用CMP-001，一种瘤内toll样受体9（TLR9）激动剂，当与彭布罗珠单抗（Keytruda）联合使用时，能够触发持久反应在癌症免疫治疗学会第34届年会（SITC 2019）上，
CMP-001是一种CpGA DNA TLR9拮抗剂，可激活肿瘤相关浆细胞样树突状细胞产生干扰素，进而诱导抗肿瘤系统免疫。
“CMP-001与彭布罗珠单抗联合应用耐受性良好，抗PD-1相关的自身免疫毒性没有明显增加，”医学博士约翰·柯克伍德解释说，匹兹堡大学医学院医学和皮肤病学教授，匹兹堡大学癌症研究所和UPMC希尔曼癌症中心黑素瘤和皮肤护理项目联合主任。
“瘤间CMP-001逆转黑素瘤患者对抗PD-1的抵抗在先前的抗PD-1治疗上取得了进展。“这些数据支持进一步的临床发展。”
研究方法
在正在进行的2部分Ib期研究（NCT02680184）中，研究者正在单独或联合使用彭布罗珠单抗（按标签给药）评估瘤内CMP-001；第1部分）或作为单一疗法（第2部分）对先前抗PD-1抗药性的晚期黑色素瘤患者。
组合的两个阶段包括剂量扩大和剂量增加。在试验的完全剂量递增阶段（n=44）登记的患者接受CMP-001，通过直接瘤内注射，剂量分别为1、3、5、7.5和10 mg，并与培溴珠单抗联合使用，使用2个剂量表：每周注射1次，持续7周，然后每3周注射一次，直到停药（每周治疗）；或每周注射1次连续2周，每3周一次，直至停药。
在剂量扩大后，处于持续剂量增加阶段的患者在2个剂量水平（5或10 mg）中的1个剂量水平（5或10 mg）和使用2种不同的CMP-001制剂（n=69）进行治疗。随后是第二个剂量扩展阶段，CMP-001浓度为10 mg，CMP-001浓度为一个单独的高浓度制剂（见表）。
治疗持续到进展、毒性、研究者决定或撤销同意。
在剂量增加阶段，我们允许稳定的疾病和进行性疾病，在剂量扩大阶段，只允许在最后一次PD-1治疗的疾病进展，”Kirkwood说。“先前治疗的数量没有限制，大多数患者的治疗路线是多重的。”在入选的患者中（n=144），75%的患者曾接受过抗PD-1单一疗法，50%的患者曾接受过抗PD-1抗PD-1联合疗法，其中一些患者同时接受过这两种疗法。
联合疗法显示了临床活性
。研究药物被注射到可触及的病变中，每12周用RECIST v1.1评估所有靶病变（注射和非注射）的反应。评估了两种CMP-001制剂，即0.01%聚山梨酯20（PS20；n=83）或0.00167%PS20（n=61）。较低浓度的PS20被认为是无效的。
截止到数据截止，接受0.01%PS20制剂的患者的客观反应率（ORR）为25%（95%CI，16%-36%），包括6个完全反应（CR）和15个部分反应（PR）。此外，4名在初始疾病进展后继续研究治疗的患者达到PR或CR。在接受较低0.00167%PS20配方的患者中，ORR为11.5%。
中位反应持续时间（mDOR）的Kaplan-Meier估计为16.9个月以上（95%CI，5.8-（未达到）在28名应答者和25.2个月以上（95%可信区间，8.6-未达到）在32名应答者中，包括另外4名有进展后应答的患者。尚未到达mDOR。
表。抗PD-1难治性黑色素瘤模型
中的瘤内CMP-001+/-Pembrolizumab剂量递增
（n=44）
剂量扩张
第一次扩张
（n=69）
第二次扩张
（n=31）
剂量
1-10mg
5或10mg
10mg
Schedule
Weekly×；2或
Weekly×；7后接Q3wk
Weekly×；7后接Q3wk
Weekly×；7 Schedule，接下来是第3周
配方
0.01%PS20
0.01%PS20（n=8）
0.00167%PS20（n=61）
0.01%PS20
PS20表示多糖；第3周，每隔3周。
，28名应答者和4名进展后应答者在注射靶点病变和非注射靶点病变患者中观察到类似反应。
“这种联合治疗的毒性在大多数患者中是流感样综合征，但很少有人有这类流感的3级毒性，”柯克伍德指出。最常见的所有级别治疗相关不良事件（TRAEs）是流感样症状，包括寒战（69%）、发热（56%）、疲劳（49%）、恶心（44%）、呕吐（29%）和头痛（27%）。TRAEs≥3级包括低血压（6%）、高血压（5%）和背痛（3%）。
“没有5级毒性，只有少数4级，”他说。
6名患者（4%）因TRAEs而中止研究治疗。
CMP-001单药治疗
附加数据如下在接受CMP-001单药治疗的患者中提出。柯克伍德说，在24名单用CMP-001治疗的患者中，有5名患者达到了PR，“这个应答率与联合治疗的应答率相似，但单用CMP-001治疗的持久性大大降低。”。在CMP-001单药治疗方面取得进展的患者可以转入联合治疗并继续进行研究。
Kirkwood总结说，他注意到了随后将在SITC 2019上发表的一份突破性摘要。UPMC Hillman癌症中心的Diwakar Davar，医学博士，将在下午6:15在高危可切除黑色素瘤中展示新辅助剂nivolumab和瘤内CMP-001的II期试验的初步结果，作为第313期会议的一部分：樱花舞厅皮肤癌的免疫治疗进展。
参考：
Kirkwood J，Milhem M，Zakharia Y等人。肿瘤内注射Toll样受体9（TLR9）激动剂CMP-001和培溴珠单抗后抗PD-1难治性黑色素瘤的持久反应。出席：癌症免疫治疗学会第34届年会。2019年11月6-10日：马里兰州国家港
