在对靶向肿瘤学的采访中，医学博士Alan Bryce讨论了来自deeph的数据对mCRPC患者的意义.
他还强调了CARD试验的发现，以及该领域在靶向治疗和化疗方面的进展.
Alan Bryce，MD
Alan Bryce，MD
PARP与olaparib（Lynparza）联合应用，改善了转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的无进展生存率（rPFS），根据来自在2019年ESMO大会上提出的第三阶段深入试验。这是第一个阳性的随机III期试验，报告了在患有mCRPC的男性中评估PARP抑制剂。
这项深入的试验将患者分为两组。在队列A中，245名具有BRCA1/2或ATM治疗（HRR标志物）的患者被随机分为2:1接受奥拉帕立布（n=162）或医生选择的醋酸阿比特龙（Zytiga）与强的松或恩扎鲁胺（Xtandi）（n=83）。在B组中，142名患者的BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B/C/D、orRAD54L发生改变，这些改变都与HRR间接相关，也被随机分为2:1给奥拉帕里组或对照组。
。队列A中的平均RPF在奥拉帕里组为7.39个月，在对照组为3.55个月（HR，0.34；95%CI，0.25-0.47；P<0.0001）。奥拉帕里组和对照组12个月的rPFS发生率分别为40%和11%。奥拉帕里组和激素组的客观有效率分别为33.3%和2.3%（比值比20.86；95%CI，4.18-379.18；P<0.0001）。与激素治疗的9.92个月相比，奥拉帕林治疗的中位疼痛进展时间还未达到，表明发生疼痛的风险降低了56%（HR，0.44；95%CI，0.22-0.91；P=0.192）。olaparib组的中位总生存期（OS）为18.5个月，激素组为15.11个月。然而，由于80.6%的患者存在交叉，OS不符合统计学意义。
探索性分析表明，在A组中，BRCA2突变的患者获益最大。此外，RAD51B、RAD54L、RAD54L和，CDK12的改变对B组的rPFS有更大的益处。然而，研究者注意到这些发现是初步的。
在接受目标肿瘤学的采访时，梅奥诊所的医学副教授Alan Bryce医学博士讨论了Deeph的数据对患有mCRPC的男性的意义。他还强调了CARD试验的结果，以及该领域在靶向治疗和化学治疗方面的发展方向。
靶向肿瘤：在2019年的前列腺癌ESMO大会上，你认为最有说服力的数据是什么
”
Bryce：在前列腺癌领域，PARP抑制剂的数据现在正在实现。我们看到了奥拉帕林在前列腺癌DNA损伤反应突变中的III期深入研究的结果。虽然我们知道PFS的终点是正的，但我们现在也对OS的终点感到兴奋。这是第一个在随机III期研究中显示阳性结果的PARP抑制剂，它应该开启前列腺癌靶向治疗的时代。
靶向肿瘤：对这项试验有什么期望
”
Bryce：在前列腺癌中，多达20%至25%的转移性疾病患者会在DNA损伤反应途径的1个基因中发生突变。在大多数患者中，这将是brca2，最常见的是orBRCA1。在这条途径中还有一个其他潜在的突变。对于这些患者，PARP抑制剂，在本例中是olaparib，显示出很高的疗效，反应率接近50%。
这将是前列腺癌中一类全新的药物。这将增加雄激素剥夺疗法、其他激素疗法、化疗和放射疗法的选择。PARP抑制剂是一类新的药物，用于20%到25%的患者。
靶向肿瘤：olap有什么独特之处吗arib与前列腺癌中其他PARP抑制剂的比较？
Bryce：我们还不知道olaparib如何与其他PARP抑制剂进行比较，因此niraparib（Zejula）和rucaparib（Rubraca）的研究进展也相当远。塔拉佐帕里（Talzenna）也来了。我们很可能最终会遇到这样一种情况：我们将拥有多个数据良好的药物，我们最终将进入这样一种情况：我们将不得不比较这些药物，并决定它们之间是否存在有意义的差异。在这一点上，我们只是不知道。奥拉帕里布显然是第一位的，所以至少有一个是很好的，我们将看到其他的结果。
靶向肿瘤：我们刚刚进入前列腺癌PARP抑制剂治疗的这一领域，但在这一背景下还有哪些潜在的靶点呢
”
Bryce：前列腺癌中有一系列的突变，似乎是有针对性的。我们参与了一个关于CDK12突变型前列腺癌的报告。这可能是，5%到10%的前列腺癌，在我们的数据集中，我们能够看到，与PARP抑制剂相比，对传统的雄激素途径抑制剂，如醋酸阿比特龙和恩扎鲁胺的反应实际上很差，正如我们从正在进行的各种研究中看到的那样，但对免疫治疗似乎有很好的反应率。在我们对58名患者的报告中，有8名患者接受了免疫治疗，对检查点抑制的应答率为38%，这是我们从检查点抑制剂中看到的最高值。这是一个很小的数据集，但是CDK12为什么应该预测对检查点抑制剂的反应是有道理的。这是因为CDK12调节染色体稳定性，所以当CDK12发生突变时，我们看到的是前列腺癌中的一代大规模串联重复和染色体重排，正如我们现在所知，这更可能导致新抗原的产生，而不仅仅是肿瘤突变的负担。这可能是一个很好的前列腺癌免疫治疗反应的生物标志物。
还有其他的潜在靶点正在评估中。我认为前列腺癌靶向治疗的时代才刚刚开始。BRCA1/2可能只是这个时代的开始，当然是最大的靶点，但还有其他的我们将继续努力。
靶向肿瘤：即使有这么大的努力朝着靶向治疗方向发展，化疗仍然有作用。你能解释一下这方面的信用卡审判吗？”
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-Bryce：毫无疑问，卡巴嗪醇（Jevtana）仍然是前列腺癌的相关药物。它的利用率明显低于我们在查看真实数据时的预期。它被定位在后多西紫杉醇空间，并得到了许多新药的批准，即阿比拉特罗，恩扎鲁胺，下一代抗雄激素药物。卡巴济氨醇的定位及其整体应用还有些不清楚，所以现在我们开始获得一些数据，说明目前对卡巴济氨醇的实际反应率是多少。旧的TROPIC数据只反映了一个时代，多西他赛是这些患者之前唯一接受的治疗。我们看到卡巴齐醇有持续的疗效。它当然可以发挥作用。对医生来说，毒性管理将是一个挑战，它将根据患者的健康状况来确定毒性的位置。这是最大的问题，你能把它按顺序和时间给病人，让他们能很好地忍受吗？
靶向肿瘤学：在前列腺癌中，肿瘤学家可以期待什么
”
布莱斯：前列腺癌的发病率很高。我认为最令人兴奋的是围绕PARP抑制剂的发展，但是放射性药物，像lutetium，正在出现。我们预计将来会听到这些结果。前列腺癌的免疫治疗问题至今仍是一个谜
