Pavlick覆盖BRAF野生型转移性黑色素瘤的研究

在一次有针对性的肿瘤学基于病例的同行观点的现场讨论中,Anna C.

Pavlick,DO,MS向一组医生解释了诊断和治疗转移性黑色素瘤患者的最佳实践.

Pavlick,根据BRAF野生型转移性黑色素瘤患者的情况,讨论了免疫治疗和靶向治疗之间的治疗选择.

Anna C.Pavlick,DO,MS

Anna C.Pavlick,DO,MS

在针对肿瘤的基于病例的同行观点的现场讨论中,Anna C.Pavlick,DO,MS向一组医生解释了转移性黑色素瘤患者诊断和治疗的最佳实践。帕夫利克,黑素瘤项目的联合主任和纽约大学珀尔穆特癌症中心临床研究教育的助理主任,根据Brafwild型转移性黑色素瘤患者的病例情况,讨论了免疫治疗和靶向治疗之间的治疗选择。

病例:

2010年6月

一名73岁的白人男子向他的医生出示了一个直径21mm的右耳周色素病变。他的病史以动脉高压、血脂异常、高尿酸血症和甲状腺功能减退而著名,为此他接受了药物治疗。他是个不喝酒的人,以前抽烟。2002年,他因腹膜后血肿和慢性肾功能不全行右肾切除术。除此之外,他在日常活动和个人护理方面保持完全的自主性。

他接受了耳周病变的手术切除。进行了淋巴结活检,结果呈阳性,但病人选择了完全淋巴结清扫。转移检查呈阴性。病理评估显示一个溃疡性黑色素瘤,Breslow指数为2.1毫米,克拉克四级,pT3bN1a期。

自从手术后,他仍然活跃,每周继续打3次高尔夫球。

靶向肿瘤:你对这个病例的最初想法是什么

Pavlick:当涉及转移性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤时,50%的患者在转移时会发生擦伤。擦伤突变,是一种司机突变,意味着我们有一种突变,我们有药物来关闭司机。但是当病人是brafwild类型时会发生什么呢?好吧,你没有这个目标,50%的病人会有转移性疾病。我们怎么处理它们,如何管理它们?

[这个病人]接受了这个病灶的切除手术,淋巴结活检呈阳性,病人说,“不可能,我不去做颈清扫。”我认为重要的是什么,缺少的是这个淋巴结有多阳性?淋巴结镜下阳性还是镜下阳性?因为你现在在2019年的建议与我们5年前的建议不同,如果我们有一个显微镜下呈阳性的前哨淋巴结,其肿瘤价值小于2毫米,或者仅仅是黑色素瘤细胞的局灶性簇,那么

是基于随机和害羞的[MSLT-II试验;对于前哨淋巴结镜检阳性的患者,我们发现,如果前哨淋巴结镜检阳性的患者,他们不需要进行完整的颈淋巴结清扫或腋窝淋巴结清扫。这有助于我们确定是否需要对患者进行彻底的淋巴结切除术,并且根据显微镜下的阳性淋巴结,答案是1号

,但是如果你有一个宏观上的阳性淋巴结,会发生什么?它仍然是摸不着的,但是你把它送到病理学家那里,病理学家打开它,你的身体里面就有这么大,可怜的,黑色的丑陋。MSLT-II数据不能证明不做颈部解剖或腋下解剖是合理的。如果你有一个宏观上呈阳性的淋巴结,答案是肯定的,你应该给你的病人一个完整的淋巴结清扫。他们可以拒绝,但你仍然必须提供,因为护理的标准仍然是解剖出那个盆地。

他有一个2.1毫米的溃疡性黑色素瘤。是pT3b,T3因为是2毫米,B因为是溃疡。N1a告诉我们它在显微镜下是阳性的,因为如果它在显微镜下是阳性的,它就是N1bspe”

[达布拉芬尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)的COMBI-AD试验]研究了具有BRAFV600E和V600K突变的IIIB和IIIC期黑色素瘤的患者[NCT 01682083]。不是这个病人。这个病人是brafwild型,不适用。你永远不想做的一件事是用阿布拉非他汀治疗阿布拉非他汀型患者,因为如果患者是布雷非他汀型,你给了一种布雷非他汀抑制剂,你将加速该患者的转移性疾病。在给病人吹嘘[抑制剂]之前,一定要知道病人吹嘘的状态是什么。我有一个病人是从(另一个机构)来的,而布拉夫报告的撰写方式很隐晦。这名患者患有脑转移,但正接受达布拉芬尼和曲美替尼治疗。这个病人得了牛胎型疾病,死了。在接受错误治疗的4周内,他从5个脑转移到50多个脑转移。

你认为CTLA-4靶向剂ipilimumab(Yervoy)与PD-1抑制剂nivolumab相比有什么用

-Ipilimumab是我们进行的第一次免疫治疗。有总比没有好。当我们在佐剂环境中观察ipil­;imumab时,反应率仍然只有20%左右,毒性显著。一旦我们有了PD-1抑制剂,我们就比较了伊普利单抗和nivolumab,nivolumab有更高的应答率。患者表现更好,毒性更小,因此nivolumab取代了伊普利单抗作为辅助治疗。4

然后,在彭布罗利珠单抗与安慰剂的对比试验中,PD-1抑制剂在治疗III期疾病时不起任何作用。5

对于III期疾病患者,您的治疗选择包括每月服用nivolumab[或pembroli­;zumab]。[使用nivolumab],我们过去每两周给药240毫克。就患者的生活质量而言,我提倡每月服用480毫克。他们不想每两周见一次您,我们也不想每两周见一次您,而且他们每4周的日程安排也和每2周一样好。或者你可以给他们彭布罗利珠单抗,把差额分开,每3周看一次。我不认为1种药物优于另一种。

病例(续):

在常规随访中,患者表现为中度乏力,限制了日常活动,无其他相关临床症状(ECOG表现状态为1)。他的体格检查不起眼。他的实验结果包括:尿素,70 mg/dL;肌酐,1.76 mg/dL;天冬氨酸转氨酶,59 IU/L;丙氨酸转氨酶,52 IU/L;γ-谷氨酰转移酶,363 IU/L;碱性磷酸酶,204 IU/L;乳酸脱氢酶(LDH),820 IU/L.

全身CT扫描显示有肺结节和肝结节,脑部MRI显示没有脑转移的迹象。他对IVb段最大的肝脏病变进行了穿刺活检,没有任何并发症。病理学检查显示为转移性黑色素瘤,突变检测显示为擦伤型肿瘤。

患者的预后如何这是一个要接受免疫治疗的病人。我们不给化疗,也不给黑色素瘤。化疗的有效率只有10%-15%。不管是否有擦伤,免疫治疗的应答率约为65%,与乳酸脱氢酶无关。四期黑素瘤联合治疗有65%的有效率。

我想去年我签署了9份死亡证明,其中5名患者死于黑素瘤。这是一场完全不同的球赛[与10年前相比]。尽管LDH升高,但预后仍然良好。你仍然有65%的反应率,如果你能让人们对免疫疗法产生反应,很多时候他们的反应是持久的。6

aBRAFm扮演什么角色在决定治疗的过程中发挥作用?”我们说的是肺转移、肝转移、骨转移和脑转移。[即使一个病人有脑损伤,但这并不意味着[他们正在接受]脑损伤靶向药物,因为当我们进行免疫治疗研究时—在三期试验中,观察伊普利单抗加nivolumab对伊普利单抗和nivolumab,我们根据病人是否有脑损伤对他们进行随机分组。无论你是否有擦伤,应答率完全没有差别。7

你认为免疫治疗应该比靶向治疗更有效吗对免疫治疗有反应的

患者有很高的机会获得3年、5年的持久反应,我甚至有现在15岁的患者,因为他们参加了第一次免疫治疗试验。对一些病人来说,[免疫疗法可以转化为治愈],但是就像我说的,我们很少有人会告诉他们的病人他们已经治愈了。我们将告诉他们他们有一个很好的30年缓解期。

如果你有擦伤并且你使用了BRAF药物,这是不同的,因为这些药物作用很快。如果你的患者本质上患有无法控制的黑色素瘤,并且在擦伤的情况下像野火一样生长,那么当你患有大量疾病、进展迅速的疾病时,你就需要使用BRAF药物,或者你需要迅速抢救的患者。BRAF抑制剂的缺点是许多患者没有反应的持久性。他们会在9个月到24个月之间做出回应,但之后你又回到原点。我们试图通过控制疾病来使用它们,现在我们试图弄清楚,我们如何加入免疫疗法?我们正在研究将免疫疗法与BRAF靶向疗法相结合的试验,以期提高反应的持久性。

如果你从aBRAF突变肿瘤开始并给予靶向疗法,那么病人的病情会进展,很难通过免疫疗法使他们恢复控制。这就是为什么,如果有机会从免疫疗法开始,我们就从免疫疗法开始。如果进展顺利,我们就使用BRAF抑制剂,因为当病人服用BRAF抑制剂后,肿瘤通常以光速生长。当你抑制了驱动基因突变,肿瘤就停止了,但是当涉及到免疫治疗时,我们必须开始招募T细胞。我们必须让患者的免疫系统变得活跃,而且不会很快发生。对一些人来说,可能需要3周,对一些人来说需要6周或12周,但如果你的癌症增殖很快,有时你没有足够的时间等待这种反应。这就是为什么如果你没有一个着火的黑色素瘤,开始免疫治疗。如果你有火,你有擦伤,使用你必须使用的。

对于转移性黑色素瘤患者,你建议什么样的联合治疗我们在新英格兰医学杂志上发表了一项大型试验的结果。当我们做这项研究时,我们观察了伊皮利木单抗和nivolumab的联合用药。伊普利单抗为3 mg/kg,nivolumab为1 mg/kg。病人被分为无症状或有症状。有利组为无症状组。这些病人你刚做了核磁共振,发现他们有脑转移。患者必须至少有一个脑转移瘤,即cm,这是我们的目标病灶。他们可能有其他全身疾病或没有,然后给他们4个周期的全剂量伊普利单抗加nivolumab。他们在两个周期后做了重复的核磁共振检查。[颅内]在无任何放射治疗的无症状患者中的有效率[为57%]。8

如果你看看那些有突变的黑色素瘤和脑转移的患者的研究,你会发现达布非尼加曲美替尼的疗效是一样的。同样的,大约有50%的疾病控制率]在中枢神经系统中,只要病人出现这种情况,你就处于双重目标上。9

在治疗中表现如何

我认为在我们的治疗中,如果你有一个表现非常差的人,但是他们有擦伤,那就不一样了。我不认为考虑治疗他们是疯狂的。如果你的病人患有brafwild型疾病,[无突变],并且表现不佳,你必须考虑他们是否真的能从免疫治疗中获益,因为你的全身毒性比免疫治疗要大得多。你也要善于回应。我从不说永远不会,但你必须一个病人一个病人地做,看看你是否认为他们会受益。

这个病人应该接受什么治疗

如果患者有症状并且生病,您希望能够快速治疗他们。更多的共病[转化为]更多的危险因素,但这并不意味着你不能得到免疫治疗或靶向治疗。

你有这个病人的选择是免疫治疗。问题是:你是提供这种病人的联合治疗,还是单药nivolumab或pembrolizumab?从数据中筛选出,单剂培溴珠单抗或单剂nivolumab会给你50%左右的疗效。4,5例患者联合治疗会给你65%左右的疗效,所以你必须权衡一下:这15%值得吗?如果你要对某人产生这样的毒性,给他们两种药剂值得吗?我们过去总是犹豫是否要给老年人全部剂量,因为我

瑞士诺华的达拉非尼好用吗

达拉非尼是瑞士诺华生产的一种肿瘤治疗药物,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

瑞士诺华的达拉非尼的适应症有什么

达拉非尼也叫泰菲乐,由瑞士诺华生产,目前已知的适应症有三个,1.单药用于BRAF V600E突变的不可切除/转移性黑色素瘤。或联合曲美替尼(Trametinib)用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤;2.治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。3.联合用药用于局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

瑞士诺华的达拉非尼治疗效果好吗

黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌也是皮肤疾病主要死亡病因,黑色素瘤的发病率比较低,但恶性程度高,达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,2013年瑞士诺华的达拉非尼被批准上市,用于治疗BRAF V600E突变的手术不可切除性的成人黑色素瘤或转移性黑色素瘤。

瑞士诺华的达拉非尼效果到底好不好

瑞士诺华的达拉非尼效果到底好不好?达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,2013年瑞士诺华的达拉非尼被批准上市,这是FDA继维罗非尼、易普利单抗后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。

瑞士诺华的达拉非尼可以治疗哪些疾病

瑞士诺华的达拉非尼主要成分为甲磺酸达拉非尼,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

瑞士诺华的达拉非尼的效果如何

瑞士诺华是全球具有创新能力的医药保健公司之一,总部设在瑞士巴塞尔,业务遍及全球140多个国家和地区,其愿景是成为全球最具价值和最值得信赖的医药健康企业。诺华生产的达拉非尼(Tafinlar)在2013年首次被FDA批准上市,单药治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。