根据Trovagene公司的一份新闻稿中报道的Ib/II期结果，第三代三磷酸腺苷抑制剂onvansertib与FOLFIRI和bevacizumab在二线环境下对转移性结直肠癌患者取得了阳性反应.
第三代三磷酸腺苷（ATP）抑制剂onvansertib（PCM-075）与FOLFIRI（叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康）和贝伐单抗（Avastin）联合治疗转移性结直肠癌（mCRC）在二线治疗中获得了阳性反应，根据Trovagene，Inc.1
的新闻稿中报道的Ib/II期研究的目的是评估onvansertib联合FOLFIRI和bevacizumab治疗Kras突变mCRC的初步疗效和安全性，一个病人群体，通常对标准护理治疗有低反应率（5%），并且没有现有的靶向治疗。主要目的是在试验的Ib期确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D）。一旦试验进入第二阶段，患者将接受RP2D治疗。南加州大学诺里斯综合癌症中心和亚利桑那州梅奥诊所mCRC的患者，其原发肿瘤或转移中的外显子2，3，或4发生阿克拉突变。符合条件的患者必须在接受贝伐单抗治疗前失败或对氟哌啶和奥沙利铂有不耐受性，且ECOG表现状态为0或1。如果患者伴有krasandrafv600突变，则排除他们，而那些具有微卫星不稳定性的高/缺陷错配修复肿瘤则不合格。研究还排除了在试验治疗后4周内曾在转移环境中接受过化疗、抗癌化疗或生物治疗的患者、可能导致口服药物吸收的胃肠道疾病、不受控制的并发疾病或艾滋病病毒。
联合方案的标准3+3剂量递增设计。Onvansertib以12 mg/m2的剂量给药，第1至5天口服，每14天一次。当6名患者在最高剂量水平下接受治疗，1名或1名以上患者出现剂量限制性毒性（DLT）时，停止治疗。2在第二阶段，研究人员通过患者体内实体瘤1.1版（RECIST v1.1）的反应评估标准，寻找对onvansertib/FOLFIRI/bevacizumab的总体反应率，并用循环肿瘤DNA（ctDNA）来确定哪些途径被联合激活并促进患者的反应。2
Ib/II期试验的次要终点是无进展生存期和减少等位基因负荷，通过液体活组织检查进行评估。试验的两个探索性终点是使用循环肿瘤细胞（CTC）和ctDNA来评估相关的生物标记物，并使用存档的肿瘤组织来评估与患者反应相关的基因组和转录组学特征。
使用Guardant技术，研究人员首先确定了突变在拷贝数变异和ctDNA中，然后用液体活检追踪krasallelic负荷的变化，用Epic技术记录CTC计数。这些基因组测试将在试验期间的所有8个剩余治疗周期中继续进行。
所有4名在Ib/II期研究中接受治疗并完成第一个治疗周期的患者显示，由于联合方案，减少了inkras突变负担。1名患者完成了第一个治疗周期治疗后未出现DLT。这个病人已经进入研究的第二阶段。另一名患者出现4级中性粒细胞减少症发热，这是一种导致停止治疗的DLT。结果，队列扩大到6名患者。研究人员报告说，在试验患者中也发现了2级便秘和3级腹痛，另外两名患者正在Ib阶段评估是否存在DLT。在第一名接受治疗的患者中，
，krasg12d突变等位基因的频率在7天内下降了4.6%。
Trovegene的目的是帮助改善kras突变的mCRC患者的预后，这些患者占mCRC患者的50%。
虽然仍处于试验早期，但inKRAS的减少鼓励我们，在第一个队列的患者中，在初次服用onvansertib和FOLFIRI/bevacizumab后进行评估，“Afsaneh Barzi，医学博士，南加州大学凯克医学院临床医学副教授，南加州大学Norris医学肿瘤学家，在一份新闻稿中说，”根据Barzi，
，试验中的患者在第一个周期后继续治疗。“这些初步发现表明，onvansertib可能为治疗方案有限且预后不良的mCRC患者提供临床益处，”他说，
KRAS被认为是评估肿瘤突变负担和预测患者治疗反应的一个成熟的生物标记物。目前也正在研究卵巢切除术联合醋酸阿比特龙（Zytiga）/泼尼松治疗转移性去势抵抗前列腺癌（nct0314034）和联合使用地西他滨治疗急性髓系白血病（nct03339）。用FOLFIRI和bevacizumab（NCT03829410）对onvansertib的研究正在进行中，预计完成日期为2021年5月。
参考文献
Trovagene宣布对KRAS突变转移性结直肠癌患者onvansertib的1b/2期试验治疗有积极反应[新闻稿]。加利福尼亚州圣地亚哥：Trovagene，Inc；2019年10月22日。https://bit.ly/366C5X4。访问日期：2019年10月23日。Lenz HJ、Ahn D、Erlander M等。onvansertib（PCM-075）联合FOLFIRI和bevacizumab用于KRAS突变患者转移性结直肠癌二线治疗的Ib/II期研究。于2019年9月27日至2019年10月2日在ESMO大会上提交；西班牙巴塞罗那。海报667提示
