基于MIPI遗传预后评分的MCL中KMT2D突变为阴性生物标志物

从年轻的地幔细胞淋巴瘤患者采集的纯化肿瘤样本的靶向重测序和DNA分析发现,在单变量和多变量分析中,KMT2D的突变和TP53的缺失或突变与标准治疗的进展和死亡风险增加相关最近发表在《血液学》上的一项研究. .

Simone Ferrero,MD

Simone Ferrero,MD

靶点重排和从年轻的地幔细胞淋巴瘤(MCL)患者中采集的纯化肿瘤样本的DNA分析发现,kmt2的突变和通过缺失或突变破坏tp53与进展和死亡的风险增加相关,在单变量和多变量分析中,根据最近发表在《血液病学》杂志上的一项研究,从标准治疗来看,1

此外,由意大利托林大学医学博士Simone Ferrero领导的作者,发展了一种新的预后评分称为MIPI遗传(MCL国际预后指数[MIPI]-g)。他们使用MIPI-g来确定一个从强化化学免疫治疗中获益甚微或没有获益的患者亚组。他们随后验证了一系列独立病例的预后评分。

“我们的研究文件表明,kmt2d突变是MCL中一种新的、独立的、不利的遗传生物标记物,对PFS[无进展生存期]和OS[总生存期]都有影响,”费雷罗等人写道。“TP53畸变(突变和缺失)在接受大剂量化学免疫治疗和ASCT[自体干细胞移植]治疗的年轻MCL患者中,前瞻性地证实了它们在全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸方面的不良预后价值…。对Kmt2突变或p53d中断(或两者)的鉴定定义了一个年轻的[患者]MCL的高危组,尽管进行了强化免疫化疗和ASCT治疗,但其结果仍不令人满意。

研究中的患者来自Fondazione Italiana Linfomi(FIL)-MCL0208试验。2国际、开放标签、随机、对照的III期试验探讨了利奈度胺(Revlimid)作为MCL患者维持治疗与观察的疗效。FIL-MCL0208患者年轻(18-65岁),适合晚期疾病(安娜堡II-IV期),接受一线强化高剂量化学免疫治疗,随后接受ASCT,300名FIL-MCL0208参与者中的

,189个(62%)的患者从骨髓中分离出CD19阳性的肿瘤细胞,这些细胞可以评估突变和拷贝数异常,从而形成本研究的队列。在本试验中,PFS是主要终点,OS是次要终点之一。

作者设计了一个靶向重排序面板,其中包括7个基因(ATM、TP53、CCND1、WHSC1、KMT2D、NOTCH1exon34、BIRC3)的编码外显子和剪接位点,这些基因在≥5%的MCL肿瘤中反复突变。他们还将traf2和cxcr4包括在小组中。

大多数患者(n=130/186,69.8%)至少有一个影响靶区基因的体细胞非同义突变。最常见的突变基因是atm(41.9%),其次是whsc1(15.6%)和kmt2d(12.4%),kmt2缺失发生在1.6%的患者(3/190)和tp53缺失发生在13.2%的患者(25/190),tp53被31/186(16.6%)的患者的突变或缺失灭活。

Ferrero等人发现kmt2d突变与不良相关全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸的临床结果。4年时,INKT2D突变患者的全氟辛烷磺酸发生率为33.2%,野生型为63.7%(P<0.001),OS分别为62.3%和86.8%(P=0.002)。此外,4年时,bothtp53突变和缺失与PFS和OS发生率较短相关。当TP53突变或缺失患者(n=49/186,26.3%)的预后数据与KMTD2突变患者进行分组时,4年PFS率为32.0%,而野生型患者为69.9%(P<0.0001)。这两组的4年OS率分别为65.1%和90.3%(P<0.0001)。没有其他被调查的突变与全氟辛烷磺酸或全氟辛烷磺酸密切相关。

Ferrero等人随后对MIPI-c类、tp53干扰和kmt2d突变的变量进行了评分。他们综合了KMT2基因突变的临床影响以及利用172名患者的完整数据对MIPI-c预后指数的TP53干扰。他们的MIPI-c低、低、中、中、高风险等级得分为0分。MIPI-c高风险组得1分,KMT2置换和ASTP53中断得2分。

然后根据总得分将患者分为3个风险组,得出MIPI-g指数:低风险组0分;中风险组1-2分;高风险组≥3分。该队列包括121名低危患者(70.3%)、38名中危患者(22.1%)和13名高危患者(7.6%)。

低危、中危和高危组4年PFS发生率分别为72.0%、42.2%和11.5%(P<0.0001)。按风险组分层的4年OS率分别为94.5%、65.8%和44.9%(P<0.0001)。然后,使用来自北欧淋巴瘤组MCL2和MCL3二期前瞻性试验的原始测序数据来独立验证他们的发现,KMT2D突变患者的OS风险增加相似,野生型患者的OS中值为12.7年,而突变患者的OS中值为8.4年(95%CI,0-17.6)。北欧验证系列也复制了MIPI-g评分,野生型病例的中位OS为12.7年(95%可信区间不可评估),突变患者的中位OS为2.0年(95%可信区间1.2-2.8)。北欧系列的MIPI-g验证显示,低风险患者(n=103,91.3%)、中风险患者(n=36,72.2%)和高风险患者(n=13,15.4%)MIPI-g组。

Ferrero等人认为,他们的研究是首次记录kmt2d突变对癌症生存的不利影响。“即使FIL-MCL0208试验中的KMT2D突变患者在较高的MIPI-c风险等级中得分,他们也没有表现出Ki-67升高或胚泡样形态,这表明KMT2D突变捕获了常规病理参数无法识别的高危患者,他们写道:

作者指出了几个重要的局限性,包括他们的分析只在没有可用组织对照的CD19阳性分类骨髓细胞上进行,这可能限制了他们的结果推断到淋巴结样本。此外,注意到他们的验证依赖于有限数量的kmt2d突变患者,北欧试验是目前唯一一个具有即时可用突变数据、充分临床随访和类似特征的前瞻性研究。

引用

Ferrero S、Rossi D、Rinaldi a等。KMT2D突变和TP53干扰是高剂量治疗的套细胞淋巴瘤预后不良的生物标志物:一项FIL研究。血液学[2019年9月19日在线出版]。doi:10.3324/haematol.2018.214056。Cortelazzo S、Martelli M、Ladetto M等。以利妥昔单抗和ASCT为一线治疗的大剂量序贯化疗:MCL0208试验的临床和分子反应,血液学研究。2015年;100(s1):3-4。埃斯克兰德CW、达尔C、汉森JW等。TP53突变识别不受益于强化化学免疫治疗的年轻套细胞淋巴瘤患者。2017;130(17):1903-1910。内政部:10.1182/blood-2017-04-779736。Kolstad A,Pedersen LB,Eskelund CW等;北欧淋巴瘤组。自体干细胞移植和利妥昔单抗治疗后分子复发的分子监测;北欧套细胞淋巴瘤研究(MCL2和MCL3)的结果,中位随访8.5年。2017年;23(3):428-435。doi:10.1016/j.bbmt.2016.12.634

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