FDA已经批准entrectinib治疗成人ROS1阳性转移性非小细胞肺癌.
entrectinib也被加速批准用于治疗有NTRK基因融合的成人和青少年实体瘤患者，这些患者没有其他有效的治疗方法.
FDA已批准entrectinib（Rozlytrek）治疗成人ros1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。entrectinib也被加速批准用于治疗患有anNTRKgene融合的成人和青少年实体瘤患者，这些患者没有其他有效的治疗方法。1
这2个适应症是基于第二阶段STARTRK-2试验，第一阶段STARTRK-1试验和一期ALKA-372-001试验，以及一期/二期STARTRK-NG试验的数据。这些研究共同证明了entrectinib对多种实体肿瘤类型的疗效。
我们正处于一个令人兴奋的癌症治疗创新时代，因为我们继续看到组织不可知疗法的发展，这些疗法有可能改变癌症治疗。FDA代理专员Ned Sharpless在一份新闻稿中说：“我们看到在使用生物标记物指导药物开发和更具针对性的药物递送方面不断取得进展。”。“利用FDA的快速审查途径，包括突破性的治疗指定和加速批准程序，我们支持这一精确肿瘤药物开发的创新，以及为癌症患者开发更具针对性和有效的治疗方法。我们继续致力于鼓励在肿瘤治疗和跨疾病类型的更具针对性的创新方面取得进展，这是基于我们对疾病潜在生物学的日益了解。
在第二阶段STARTRK-2试验和第一阶段STARTRK-1试验的综合分析中，在ALKA-372-001一期试验中，对54例含有ntrkene融合的实体瘤患者进行了分析，结果显示总有效率（ORR）为57.4%，中位有效率（DOR）为10.4个月。2
STARTRK-2是一个国际性的、多中心的、开放性的标记，一项篮子试验，纳入了具有anNTRK1/2/3、ROS1、orALKgene融合的实体瘤患者。STARTRK-1是一项多中心、开放标签、剂量递增试验，评估了美国和韩国对ntrk1/2/3、ROS1、orALKgene融合的实体瘤患者的entrectinib每日连续给药方案。研究人员通过标准剂量递增评估了恩曲替尼的安全性和耐受性，并确定了恩曲替尼的二期推荐剂量为400 mg/m2每日。ALKA-372-001试验是一项多中心、开放标签、剂量递增试验，评估了意大利晚期或转移性实体瘤患者使用TRKA/B/C、ROS1、TRKA/B/C、ROS1、TRKA/B/C的间歇和连续的替尼给药方案，orALKgene融合。
试验包括10种肿瘤类型和19种以上组织病理学的患者，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科癌、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、涎腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。许多患者在基线检查时也有中枢神经系统（CNS）转移。整个试验的中位年龄为57.5岁，大约60%的患者是女性。40%以上的患者接受过2种以上的既往治疗，37%的患者曾接受过未经治疗的癌症。综合分析结果显示，颅内ORR为54.5%，超过四分之一的患者获得完全缓解。
在几个亚组分析中的缓解也一致，包括基线时的CNS转移（50.0%，n=12）与无转移（59.5%，n=42）；和ntrkene型NTRK1（59.1%，n=22）、NTRK2（0%，n=1）和ntrk3（58.1%，n=31）。此外，中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，中位总生存期（OS）为20.9个月。
最常报告的与entrectinib有关的不良事件是疲劳、便秘、排尿困难、水肿、头晕不适、腹泻、恶心、感觉障碍、呼吸困难、疼痛、贫血、认知障碍、体重增加、呕吐、咳嗽、血肌酐增加、关节痛、发热和肌痛。
研究还包括53例ros1激活基因融合患者的数据。在局部晚期或亚静态1阳性NSCLC患者中，ORR为77.4%，中位DOR为24.6个月，颅内ORR为55.0%。
也是STARTRK-NG试验的结果，在没有一线治疗方案的儿童和青少年患者、复发性或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤（有或没有NTRK、ROS1、orALKfusions）中，对entrectinib的剂量递增和扩展研究。
在2019年ASCO年会上发表的研究结果中，100%患有中枢神经系统和实体肿瘤的儿童患者，其含有anNTRK1/2/3、ROS1、or ALKgene融合或突变，对用entrectinib治疗有反应。3在患有中枢神经系统肿瘤和anETV6-ntrk3基因融合的患者中观察到一个完全反应，在没有中枢神经系统肿瘤和aDCTN1-ALKgene融合的患者中观察到第二个完全反应，以及第三种是神经母细胞瘤患者的anALKF1174L突变。
“今天的批准包括对12岁及以上的儿童患者的指征，这些儿童患者通过依赖主要在成人中获得的疗效信息而有融合阳性肿瘤。FDA继续鼓励将青少年纳入临床试验。传统上，在儿童人群中，新癌症药物的临床开发要等到成人的开发工作顺利进行，而且通常要等到成人适应症得到批准后才开始，”Richard Pazdur，医学博士，FDA肿瘤卓越中心主任、FDA药物评价与研究中心血液与肿瘤产品办公室代理主任在新闻稿中说。“青少年的疗效来源于成人数据，30名儿童患者的安全性得到证实。”
之前，entrectinib已经接受了优先审查、突破性治疗，以及FDA的孤立药物名称。
这一加速批准标志着FDA第三次基于在不同肿瘤类型中观察到的生物标记物的组织诊断癌症药物批准。先前的组织不可知的批准是彭布罗利珠单抗（Keytruda）用于治疗微卫星不稳定的高或错配修复缺陷肿瘤，以及拉罗替尼（Vitrakvi）用于治疗支持anNTRKgene融合的肿瘤。
参考
FDA批准了针对关键基因驱动因子的第三种肿瘤药物癌症，而不是一种特殊类型的肿瘤[新闻稿]。FDA网站。发布于2019年8月15日。https://bit.ly/2TDORX1。2019年8月15日访问。Demetri GD、Paz Ares L、Farago AF等。entrectinib治疗NTRK融合阳性肿瘤的疗效和安全性：STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001的联合分析。会议地点：2018年ESMO大会；2018年10月19-23日；德国慕尼黑。摘要LBA17。Robinson GW、Gajjar AJ、Gauvain KM等。1/1B期试验，评估包括中枢神经系统（CNS）肿瘤在内的复发性或难治性实体瘤儿童和青少年的entrectinib活性。临床肿瘤学杂志，2019；37（增刊；文章摘要10009）。doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.10009
