老年AML患者靶向IDH突变临床试验终点的再思考

医学博士James McCloskey在接受目标肿瘤学的采访时,解释了在设计IDH突变AML的临床试验时需要考虑老年患者,以及在治疗这类患者时需要考虑的其他因素.

James McCloskey,MD

James McCloskey,MD

在临床试验中,急性髓系白血病(AML)患者对异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制有显著的反应。1,2根据专家的意见,然而,主要终点是,在观察老年IDH变异型AML患者的反应时,完全缓解(CR)或完全缓解(CRi)与不完全血细胞计数恢复(CRi)并非唯一需要考虑的重要终点。

缓解率目前被认为是确定所有患者如何从IDH中获益的金标准抑制。医学博士James McCloskey对此提出了质疑,他认为,“对于80岁的AML患者来说,CR可能不是最终的结局,而AML患者在其他两种治疗方法中都失败了。”这些患者的其他重要终点可能包括输血独立性或病情稳定,根据McCloskey的说法,

在为这些患者群体设计未来的临床试验时,重要的是要考虑到老年患者可能对使他们得到缓解所需的强化治疗耐受性较低,并且他们的治疗目标可能不同。因此,在这些试验中,CR或CRi可能不是合适的主要终点。

在对靶向肿瘤的采访中,McCloskey,John Theurer癌症中心白血病临时主任,解释了在设计IDH突变型AML临床试验时考虑老年患者的必要性,以及在治疗这一患者群体时考虑的其他因素。

靶向肿瘤:过去几年,您在靶向型IDH突变型AML中看到了哪些进展

McCloskey:在靶向治疗方面,我认为最伟大的成就之一是我们靶向突变的能力。idh1和dh2突变见于多达20%的AML患者。它们在老年患者群体和正常核型患者中富集。通过靶向这种突变,我们能够在这些患者中恢复正常的造血功能。

IDH抑制是一种分子靶向治疗,它避免了许多化疗的细胞毒性[不良事件],并且在其反应和毒性方面非常有价值,特别是在老年患者中。

靶向肿瘤学:您能否讨论目前对idh突变AML患者的治疗方法?

McCloskey:就目前可用于idh突变患者的药物而言,我们有2种批准的药物。我们有ivosidenib(Tibsovo)用于IDH1突变患者和enasidenib(Idhifa)用于IDH2突变患者。DH2突变有点常见,但这些药物有相似的毒性,一些细微差别,但也有相似的疗效。

我认为如果我们同时服用IDH1和2抑制剂,这些药物已经证明是非常有效的。关于疗效意味着什么,特别是对于复发/难治性AML的老年患者,有很多争论。

通常,在AML中,就像在其他各种恶性肿瘤中一样,我们将缓解率作为金标准。在缓解率方面,我们发现在复发/难治患者群体中,大约24%的患者会有CR或CRi。乍一看,这个CR率有点令人失望。我们在白血病和其他实体瘤中使用的其他一些药物的CR率高于此。但我认为很多使用这种药物的人,特别是在临床试验中,说“暂停一刻,因为CR不是我们80岁的AML患者的最后一个游戏,而其他2种治疗方法失败了。”“KDSPE”“KDSPs”“KDSPE”“KDSPs”还有其他有效的终点,我认为这是很重要的。其中之一就是输血独立性。33%的患者变得不依赖输血,特别是IDH2抑制。如果我们合并稳定的疾病,高达45%的患者会有反应。我们很多人都觉得如果你是一个复发/难治性疾病的患者,如果在6个月时你有稳定的疾病,这是某种反应。

对我来说,如果我有一个80岁的患者在家接受口服治疗,没有接受化疗或输血,那对我来说,这是一个成就,即使没有缓解。

靶向肿瘤学:在为idh突变AML患者设计临床试验时,如何确定哪些终点是重要的

McCloskey:我认为这取决于我们使用它的上下文。这一领域的变化如此之快,以至于当这些药物在复发/难治性环境中获得批准时,有许多新的有效疗法是不可用的。我认为这取决于我们面前的病人。

是我们治愈病人并带他们去移植的目标吗?[在这种情况下]这些药物可能在提高缓解率和改善最小残留病(MRD)阴性率方面有重要作用,以便移植更有效。

,如果该药物是在年龄较大、不能耐受某些[不良反应]的患者群体中进行研究强化诱导治疗,那么我们的目标可能会有所不同。对这些患者来说,这可能是一种生活质量的衡量标准,也可能是输血的独立性。

靶向肿瘤学:对于AML患者,你采取什么样的分子靶向治疗,如IDH抑制和化疗相结合

McCloskey:就IDH抑制剂与化疗的结合而言,我认为这是一个非常令人兴奋的概念。在我看来,还没准备好迎接黄金时间。我知道我的一些同行正在结合这些疗法,但目前,他们只被批准为单药疗法。

靶向肿瘤学:有任何研究正在考虑这种结合吗

McCloskey:有一些初步数据是有希望的。如果你观察低甲基化药物和IDH抑制剂的反应,其中一些研究显示总反应率高达70%,CR率为50%。这当然是有希望的。

如果你看看已经发表的关于IDH抑制剂与7+3结合的II期数据,我们看到的反应是非常有希望的。在一个非常高风险的病人群体中有很高的CR率。此外,这些CRs是深部缓解,因此88%的患者流式细胞仪检测为MRD阴性,其中高达一半(40%-45%)的患者idh2突变检测为MRD阴性。因此,理论上,我们相信这些都会改善移植结果和长期缓解率。

联合治疗并不是我目前在临床试验之外所做的,但我认为它终将到来。

靶向肿瘤:治疗idh变异AML患者的持续挑战是什么

McCloskey:治疗这个病人群体的一些挑战来自病人本身。如果我们考虑到老年患者、更虚弱的患者,或者没有那么多资源或支持来来回看我们的患者,这些就是我们面临的一些问题。

我们面临的另一个问题是处理一些毒性,尤其是如果我们考虑到只有20%的病人有这些突变。如果我们考虑在一个更偏远的地区进行临床实践,在那里,医生可以看到各种肿瘤学疾病,他们可能每隔几年才有一个突变患者。它有一些独特的毒性,我认为了解辨证论治和临床表现,这是这一类药物所特有的,[非常重要]在抑制IDH方面。我们在急性早幼粒细胞白血病中也看到过。但是这些病人的症状是毛细血管漏、液体潴留和肺部症状是我们想要快速处理和类固醇治疗的问题。

IDH1抑制剂ivosidenib对QT延长和监测有一些重要的意义,但除此之外,这些并发症通常比化疗更容易处理。

引用了

DiNardo CD、Stein EM、de Bottom S等。伊维菌素对IDH1突变复发或难治性AML的持久缓解。2018年;378(25):2386-2398。doi:10.1056/NEJMoa1716984。Stein EM、DiNardo CD、Fathi AT等。依那西尼布治疗突变型IDH2急性髓系白血病的分子缓解和反应模式。2019年;133(7):676-687。内政部:10.1182/blood-2018-08-869008

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