维持性帕尼土单抗在mCRC中的应用低于联合帕尼土单抗方案

在RAS野生型转移性结直肠癌患者中,与panitumab加氟尿嘧啶和亮氨酸联合方案相比,单药panitumab维持治疗的无进展生存率较低.

但是,联合方案显示出较高的治疗相关毒性率,根据第二阶段瓦伦蒂诺试验的结果. .

在raswild型转移性结直肠癌(mCRC)患者中,单药帕尼土单抗(Vectibix)维持治疗的无进展生存率(PFS)低于帕尼土单抗加氟尿嘧啶和亮氨酸联合方案;然而,根据VALENTINO II期非劣效性试验结果,联合方案显示出较高的治疗相关毒性反应率。

联合方案组(a组)10个月的PFS率为59.9%(95%CI,51.5%-69.8%),而单纯帕尼土单抗组(B组)为49.0%(95%CI,40.5%-59.4%)(HR,1.51);95%置信区间,1.11-2.07;P=.01)。在维持治疗期间,与B组相比,A组在治疗相关的3级不良事件(TRAEs;n=36,42.4%vs n=16,20.3%)和帕尼土单抗相关的不良事件(AEs;n=27,31.8%vs n=13,16.4%)的发生率更高。

在缺乏抗EGFRs的情况下维持策略的基本原理氟嘧啶骨架是由这种药物在分子选择的mCRC患者中的单药疗效支持的…。瓦伦蒂诺II期研究前瞻性地纳入了Rasward型mCRC患者,结果显示,与帕尼图单抗加氟尿嘧啶-亚叶酸鸟苷相比,单药帕尼图单抗的维持治疗在全氟辛烷磺酸方面不如后者,后者稍微增加了治疗毒性,”由菲利波·皮特兰托尼奥(Filippo Pietrantonio),医学博士,Fondazione领导的作者写道意大利米兰国立肿瘤研究所在报告中发表了《inJAMA肿瘤学》。“这强化了作为维持治疗的单药帕尼图莫巴的明显的PFS劣效性,因此随后的三期试验满足非劣效性主要终点的概率极低。”

VALENTINO的纳入标准包括在高级设置中治疗幼稚,局部评估野生型状态、不可切除疾病、0或1的ECOG表现状态,以及足够的骨髓、肝和肾功能。研究人员排除了在治疗期间或完成后12个月内(或在单用氟嘧啶辅助治疗的情况下,在6个月内)接受奥沙利铂辅助化疗并复发的患者。相关心血管疾病或其他活动性恶性肿瘤的患者也被排除在外。

试验方案包括8个周期的帕尼土单抗联合FOLFOX-4诱导方案(帕尼土单抗,6 mg/kg;奥沙利铂,第1天85 mg/m2;亮氨酸钙,200 mg/m2;氟尿嘧啶,在第1天和第2天,每2周连续24小时注射400 mg/m2,然后600 mg/m2)。随后是帕尼图单抗联合氟尿嘧啶-亮氨酸(a臂)或帕尼图单抗单药治疗(B臂)的维持方案。两个治疗组的患者继续他们的维持方案,直到进行性疾病、同意戒断、不可接受的毒性作用或死亡。

研究人员还为所有参与者推荐预防性强力霉素,以期预防皮疹。该方案规定,从第1个周期开始,每隔一个周期给药,连续5天,剂量为100毫克/天。试验的主要终点是10个月时的

PFS。次要终点为安全性、总生存率(OS)、总有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、反应持续时间和生活质量。

在229名中位年龄为64岁的患者中,相当大一部分是男性(66.8%),患者的人口统计学和疾病特征是平衡的。135例(59.7%)患者中,进展性疾病是最常见的停药原因,其次是32例(14.2%)转移瘤切除术。

,总体治疗时间中位数为7.4个月(范围4.3-12.4)。在A组,中位治疗时间为8.4个月(范围4.7-14.0),而在7.0个月(范围4.7-14.0e、 4.0-10.5)B组:169例患者共发生169例生存事件,其中A组83例,B组86例。总的来说,有15例无疾病进展死亡,A组6例,B组9例。中位随访18.0个月(13.1-23.3)。A组中位全氟辛烷磺酸为12.0个月(95%可信区间,10.4-14.5),B组中位全氟辛烷磺酸为9.9个月(95%可信区间,8.4-11.0)(log-rank testP=0.006)。总的来说,

共74例患者死亡,其中A组40例,B组34例。18个月的中位随访OS率为66.4%(95%可信区间,57.1%-77.2%),A组为62.4%(95%B组的置信区间为52.3%-74.4%(HR为1.13;95%置信区间为0.71-1.81;P=0.60)。ORR和DCR在两组间无显著性差异。在153名获得应答的患者中,a组的中位应答持续时间为10.9个月(5.8-21.0),B组的中位应答持续时间为9.0个月(5.9-14.7)(P=0.16),

约占试验总人数的三分之一(n=52,31.7%),至少出现1级以上的不良事件,其中A组36例(42.4%),B组16例(20.3%),腹泻、口腔炎是A组最常见的严重不良事件(4级以上腹泻,6级以上口腔炎,B组各1例)。大多数患者有帕尼妥单抗相关的毒性作用(主要是皮疹、甲沟炎、低镁血症和结膜炎),尽管联合用药组的发病率较高。7例(3.1%)出现严重的神经毒性AEs。3例患者在诱导期死于败血症。

作者注意到,在维持期,在帕尼土单抗中添加氟尿嘧啶/亮氨酸的PFS益处根据主要亚组没有差异,包括预后较差和对抗EGFR药物有原发性抵抗的患者,如右侧原发性orBRAF突变肿瘤。

“右侧肿瘤的患病率仅为17%,而ofBRAF突变肿瘤的患病率仅为4%,因此低于野生型人群的预期,显示在临床实践中患者的选择更加精细,”研究作者写道。“即使没有帕尼妥单抗游离臂也不能进行预测性分析,这两个亚组的PFS在B臂中特别差。

Pietrantonio等注意到,当大多数患者结束治疗时,将分析生活质量数据,并将在单独的出版物中呈现。

参考:

Pietrantonio F,Morano F、Corallo S等。帕尼土单抗与帕尼土单抗联合氟尿嘧啶-亚叶酸治疗RAS野生型转移性结直肠癌A期2随机临床试验【2019年7月3日在线发布】.JAMA-Oncol。doi:10.1001/jamancol.2019.1467

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