根据III期INVICTUS试验的最新结果，与安慰剂相比，瑞普利替尼在胃肠道间质瘤患者接受第四线或以上治疗后的无进展生存率显著提高.
ripretinib的保密协议计划于2020年第一季度发布.
Margaret Von Mehren，MD
Margaret Von Mehren，MD
Ripretinib（DCC-2618）显示，与安慰剂相比，胃肠道间质瘤（GIST）在第四行或第四行以上治疗的患者的无进展生存率（PFS）显著提高III不可侵犯试验。1
广谱试剂盒和PDGFRα抑制剂诱导的中位PFS为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月（HR，0.15；P<0.0001），这表明与安慰剂组相比，疾病进展或死亡的风险降低了85%。这符合关键的第三阶段试验的主要终点。
在这些阳性结果之后，Decriphera，开发试剂盒/PDGFRα抑制剂的公司计划向FDA提交一份新的药物申请，以利普利替尼作为治疗晚期GIST患者的药物，这些患者之前接受过伊马替尼（格列卫），苏尼替尼（Sunten）和雷戈拉非尼（Stivarga）于2020年第一季度上市。Decriphera的总裁兼首席执行官Steve Hoerter说，第三阶段不可侵犯试验的进一步结果预计将在即将召开的医学会议上公布。
“今天的宣布是我们为癌症治疗提供重要新药任务中的一个重要里程碑。”，在新闻稿中。“来自INVICTUS的数据加强了我们的信念，即瑞普利替尼有可能改变GIST的治疗，我们现在的重点转向与FDA密切合作，因为他们评估了那些GIST患者的瑞普利替尼，这些患者已经没有通过目前所有批准的治疗，
是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心的三期临床试验，旨在调查接受过抗癌治疗的晚期GIST患者（NCT03353753）与安慰剂相比瑞普利替尼的使用情况。该试验招募了129名患者，他们被随机分为2:1，每天服用150毫克的瑞普利替尼或安慰剂。
患者必须在先前的治疗中服用伊马替尼、舒尼替尼和雷戈拉非尼，或对任何这些治疗都不耐受。此外，患者被要求在开始瑞普利替尼1周内有0到2的ECOG表现状态、足够的器官功能和先前毒性的解决到可控制的水平。
排除标准包括先前接受瑞普利替尼治疗的患者，过去3年内需要治疗的其他恶性肿瘤、II-IV类心脏病、过去6个月内的动脉血栓或栓塞事件、过去3个月内的静脉血栓事件、长QT间期校正综合征病史、左室射血分数<50%，使用最新的质子泵抑制剂或乳腺癌耐药蛋白转运体，治疗4周内的主要手术，已知的丙型肝炎感染或艾滋病病毒，以及胃肠道异常。
试验的主要终点是PFS，次要终点包括客观反应率（ORR），肿瘤进展时间、总生存率（OS）、生活质量和疾病控制率（DCR）
基线结果显示，与安慰剂组0%相比，瑞普利替尼组的ORR为9.4%（P=0.0504），无统计学意义。虽然没有对OS进行正式的假设检验，但中位OS分别为15.1个月和6.6个月，分别使用瑞普利替尼和安慰剂（HR，0.36；P=.0004）。安慰剂组的操作系统数据还包括进展后交叉接受瑞普利替尼的患者。
“迫切需要新的治疗方法，能够有效地控制晚期GIST患者的疾病，这些患者没有通过目前批准的治疗方案，”研究者Margaret说von Mehren，医学博士福克斯蔡斯癌症中心肿瘤内科的t在一份声明中说。“这些来自第三阶段、随机、安慰剂对照研究的顶级数据令人印象深刻，表明利普利替尼针对广谱KIT和PDGFRα突变的方法可以显著改善最严重预处理患者的无进展生存率。特别值得注意的是，在本研究中观察到的总生存率的益处的大小。
在安全性分析的128名患者中，99%的患者在瑞普利替尼组中观察到任何级别的治疗紧急不良事件（TEAEs），而在安慰剂组中观察到98%；3/4级TEAEs分别占49%和44%。瑞普利替尼组最常见的3/4级TEAEs是贫血（9%）、腹痛（7%）和高血压（7%）。在安慰剂组中，最常见的3/4级TEAE是14%的贫血。这些结果与第一阶段研究结果中的安全性分析一致。
关于瑞普利替尼
破译的附加研究和发现也宣布了先前治疗过的GIST患者的瑞普利替尼第一阶段研究的最新发现。2正在进行的开放标签，首先是人类，剂量增加第一阶段本研究旨在探讨瑞普利替尼治疗晚期难治性恶性肿瘤（NCT 02571036）的活性和安全性。本研究包括剂量递增部分和剂量递增部分，特别关注GIST，目前的
，178名晚期GIST患者接受瑞普利替尼治疗，剂量≥100毫克/天，队列代表从第二线到第四线以外的每一个治疗路线。
一期研究结果先前在2018年ESMO年会上提出。3瑞普利替尼被选为每天150毫克，并且在进展过程中允许患者内剂量增加到每天两次150毫克。
瑞普利替尼诱导所有治疗路线的长时间PFS，包括升级为每天接受两次治疗的患者。
在二线或三线接受瑞普利替尼治疗的患者，如果他们对治疗耐受良好，则显示治疗持续时间延长，在两个队列中，26名患者的活动时间超过6个月，6名患者的活动时间超过1年（n=67）。
更新后的结果表明，从上一个数据截止日期起，多了6个月的成熟期。在二线队列（n=37）中，2名
，ORR为30%，22%的应答得到确认，3个月时DCR为81%。中位PFS为42周，38%的患者接受了中位PFS检查，中位治疗持续时间为44周，第三队列（n=31）中的
，ORR为23%，13%的应答得到确认，3个月时DCR为80%。中位PFS为40周，32%的患者被审查，中位治疗持续时间为48周。第四队列中60名患者的
，ORR为15%，8%被确认有反应，3个月时DCR为73%。中位PFS为30周，有30%的患者接受了检查，中位治疗持续时间为46周。在第四行及以上队列的110名患者中，
，ORR为11%，有7%的确诊反应，3个月时DCR为66%。中位PFS为24周，22%的患者接受了检查，中位治疗持续时间为29周。
总体而言，13%的患者因TEAE而中止治疗，17%的患者需要减少剂量，49%的患者需要停药。
在二线队列的最新数据中，我们相信，基于观察到的客观反应率、疾病控制率和中位无进展生存率，瑞普利替尼已显示出令人鼓舞的临床效益。这些结果增强了我们对国际关系的信心Hoerter在一份新闻稿中说：“IGUE关键的III期临床研究比较了瑞普利替尼和苏尼替尼，这是对接受胃肠道感染二线治疗的患者的护理标准。”，多中心III期研究已经开始对进展中或对伊马替尼一线治疗不耐受的GIST患者进行瑞普利替尼与舒尼替尼的比较研究（NCT03673501）。预计约358名患者将被登记入组，随机分为1:1到150毫克/天的连续瑞普利替尼或50毫克/天的舒尼替尼，为期6个周期，为期4周，休息2周。
这项耐人寻味的研究的主要终点是PFS，次要终点是ORR和OS。
参考文献
破译药物公布了来自INVICTUS关键期3的阳性顶线结果-瑞普利替尼治疗晚期胃肠道间质瘤的临床研究[新闻稿]。马萨诸塞州沃尔瑟姆：破译制药公司；2019年8月13日。https://bit.ly/2OTQIsg。访问日期：2019年8月13日。Decriphera Pharmaceuticals报告胃肠道间质瘤中瑞普利替尼的1期阳性更新数据[新闻稿]。马萨诸塞州沃尔瑟姆：破译制药公司；2019年8月13日。https://bit.ly/2MgvXVs。访问日期：2019年8月13日。George S、Heinrich M、Chi P等。胃肠道间质瘤（GIST）患者（pts）先前治疗方案的数量对DCC-2618（一种广谱试剂盒和pdgfr⍺抑制剂）的第一阶段研究的初步结果。出席时间：2018年ESMO年度大会；德国慕尼黑；2018年10月19-23日。摘要1603O
