Pexidartinib治疗成人有症状的腱鞘膜巨细胞瘤已经被FDA批准用于对手术改善无反应的严重发病率或功能受限患者.
Richard Pazdur，医学博士
Richard Pazdur，MD
Pexidartinib（Turalio）用于治疗成人有症状的腱鞘膜巨细胞瘤，已被FDA批准用于对手术改善无反应的严重发病率或功能受限患者。1
小分子的批准，CSF1R受体抑制剂是基于第三期活性研究的结果，该研究显示pexidartinib的总有效率为38%（ORR；95%CI，28%-52%），而pexidartinib的总有效率为0%（95%CI，0%-6%；（P<0.0001）根据核磁共振扫描中心复查，在治疗25周后服用安慰剂。2
“TGCT可引起患者的虚弱症状，如疼痛、僵硬和运动受限。该肿瘤会严重影响患者的生活质量并导致严重残疾，”美国食品药品管理局肿瘤卓越中心主任、美国食品药品管理局药物评价和研究中心血液学和肿瘤产品办公室代理主任Richard Pazdur博士在一份新闻稿中说手术是主要的治疗方法，但有些病人没有资格接受手术，即使在手术后肿瘤也可能复发。今天的批准是第一个FDA批准的治疗这种罕见疾病的疗法。
TGCT，也被称为色素沉着绒毛结节性滑膜炎或腱鞘巨细胞瘤，是关节或腱鞘的非恶性肿瘤。该病可局部侵袭和衰弱，并与严重的发病率或功能限制有关。
这项多中心、双盲、有活力的研究有两部分，第一部分是双盲阶段。在这个阶段，有症状的晚期TGCT患者120例，手术切除肿瘤可能导致功能受限或严重发病率恶化，随机分为1:1接受培昔他尼（n=61）或安慰剂（n=59），每日1000毫克，持续2周，然后每日800毫克，持续22周符合入组条件的患者，根据RECIST v1.1标准，有组织学确诊、晚期、症状性TGCT，可测量疾病≥2cm。患者也按超声或非超声部位以及上肢与下肢进行分层。59%的病人是女性，88%的病人是白种人。中位年龄为45岁（18-79岁），8%的患者有上肢受累，其余92%有下肢受累。
主要终点是获得完全或部分反应（PR）的患者百分比，根据RECIST 1.1标准，采用集中读取的MRI扫描进行评估几周的治疗。次要终点包括ROM、肿瘤体积评分反应（TVS）、患者报告结果测量信息系统（PROMIS）的物理功能、僵硬度和疼痛减轻措施。
此外，分析计划中还规定了分级程序，以调整测试的多样性以下二级疗效结果：受影响关节活动度相对于基线水平的平均变化，相对于第25周同一关节的参考标准；根据在中心评估的MRI扫描中测量到的第25周TVS下降50%的应答者比例；PROMIS身体功能量表基线得分的平均变化第25周；第25周最差硬度数值评定量表（NRS）项目与基线得分的平均变化；25周时，平均短暂疼痛量表（BPI）最严重疼痛NRS项目减少≥30%且麻醉性镇痛药使用量（BPI-30）未增加≥30%的患者的应答者比例。
结果表明，在第1部分结束时，ORR为38%，完全缓解率15%，部分缓解率23%。pexidartinib（范围：4.6+到24）没有达到反应的中位持续时间（DOR）.9+，安慰剂不可用。96%的患者的DOR≥6个月，50%的患者的DOR≥12个月。
在中位6个月的随访中，试验中的应答者没有进展。肿瘤反应用TVS评估，pexidartinib组为56%（95%CI，43.3%-67.5%），安慰剂组为0%（95%CI，0%-6.1%）（P<0.0001）。这些反应还与患者症状和功能的改善有关。
pexidartinib的处方信息包括盒装警告，告知严重和潜在致命性肝损伤的风险。在开始治疗前和治疗期间，应在规定的时间间隔内监测肝脏检查。如果肝脏检查出现异常，根据肝脏损伤的严重程度，可能需要停止使用派西达尼布，减少剂量，或永久停止使用。该制剂只能通过风险评估和缓解策略（REMS）计划。
FDA肿瘤药物咨询委员会于2019年5月召开会议，评估培昔他尼在该人群中的临床疗效，由于对活动的解释受到限制，因为在25周时，一些次要终点的数据丢失了一部分，包括活动范围（ROM）、物理功能，最严重的僵硬。3该委员会还旨在描述接受培昔他尼治疗的TGCT患者肝损伤的风险。
关于安全性，培昔他尼与丙氨酸转氨酶（ALT；67%）、天冬氨酸转氨酶（AST；90%）和总胆红素（12%）的升高相关；在三分之一的患者中，这些事件达到3级以上的严重程度。FDA关于ODAC的简报文件还指出，pexidartinib的长期安全性尚不清楚。
这两组患者的疼痛程度在统计学上没有显著性差异。与安慰剂组相比，服用培昔他尼组患者的ROM、ORR/TVS、PROMIS的身体功能平均变化和最差僵硬度平均变化的次要终点的改善具有统计学意义，FDA指出，由于25周时ROM（27%）、生理功能（43%）和最严重僵硬（43%）的缺失数据比例很高，因此对这些次要终点数据的解释应谨慎。同样比例的患者双臂缺失数据。
一些佩西他尼的患者有实验室异常，表明药物性肝损伤（4.9%；95%可信区间上限，13.7%），这与pexidartinib（n=130）临床开发项目中所有TGCT患者的汇总分析数据一致。在TGCT人群中大多数转氨酶升高和总胆红素升高的患者中，随着剂量的减少、中断和/或治疗的停止，他们回到了基线水平pexidartinib（n=630）显示总胆红素≥2×正常上限（ULN），AST/ALT≥3×ULN。在pexidartinib（n=768）的整个开发项目中，有两名患者发生了不可逆性肝损伤，导致患者死亡1例，第二次肝移植。8名接受肝活检以评估这些肝脏异常的患者显示出肝细胞损伤和导管减少的模式。
Pexidartinib也被提到在ASCO 2019年1月的公告中，将治疗罕见癌症的进展作为今年的进展。4
引用
FDA批准首次治疗罕见的关节肿瘤。FDA。2019年8月2日出版。https://bit.ly/31bGXqn。2019年8月2日访问。Tap WD、Gelderblom H、Stacchiotti S等。《活力》的最终结果：一个全球性的，双盲的，随机的，
