在I/II期超越CLL004的研究中，嵌合抗原受体T细胞治疗利沙可复性马拉白细胞导致复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者无法检测到的微小残留疾病.
Tanya Siddiqi，医学博士
Tanya Siddiqi，医学博士
在I/II期超越CLL 004研究（NCT 033331198），嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗Liscanctagene maraleucel（liso cel；JCAR017）导致复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的微小残留病（MRD）无法检测。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者曾接受过两种先前的治疗，分别给予50×106剂量水平（DL）1或100×DL2的liso cel106个阳性T细胞。采用liso-cel输液治疗15例，骨髓活检7例。然后监测这些患者的治疗紧急不良事件，并根据不良事件的出现调整剂量。
毒性是可控的，最常见的毒性包括高血压和细胞减少。3例患者有3级神经毒性，1例出现3级细胞因子释放综合征（CRS），第15届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上的
II/III期数据显示，大多数患者（88%）在研究开始的30天内对治疗有反应。总有效率很高（ORR；83%），维持了6个月。67%的患者在第30天时有无法检测到的MRD。1
超过CLL 004表明，CAR T细胞治疗是CLL患者的一个有希望的替代方案，因为CLL患者先前的治疗方式失败。这项研究正在进行中，研究人员预计很快会有后续报道。
在对目标肿瘤的采访中，Tanya Siddiqi，医学博士，加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城血液学和造血细胞移植系的临床助理教授，解释了新型药物是如何改善CLL的治疗前景，以Exchange CLL 004试验为例。
靶向肿瘤学：新型药物如何改变CLL的治疗前景
”
Siddiqui：从ibrutinib（Imbruvica）和许多其他药物开始，CLL治疗在过去几年中有了很大的改进。最新进展是venetoclax（Venclexta）加奥比努珠单抗（Gazyva）CLL14临床试验，显示venetoclax臂优于氯霉素加奥比努珠单抗臂。[这个结果]是意料之中的，但在硬数据中很好地看到它。
这是对共病患者的一线治疗，但实际上，我有很多年轻人对有限治疗感兴趣，甚至有很多老年人对有限治疗感兴趣，因为他们不想无限期地服用伊布替尼。这是一个非常好的选择，作为一个替代方案，坚持1年的威尼斯通加奥比努珠单抗治疗，让他们休息一下，看看会发生什么加班。这是今年出现的最好的药物之一。
肿瘤靶向治疗：根据第三阶段的ASCEND试验结果，你认为acalabrutinib（Calquence）适合这个空间吗
”
Siddiqui：如果它真的上市了，这是一个很好的选择。我们推测阿卡拉布替尼的毒性比伊布替尼稍好，这意味着它可能有较少的高血压事件、出血事件和房颤事件。总而言之，我认为这是一个非常好的第二选择，对病人来说，如果它进入市场。
它清楚地表明，阿卡布拉替尼的情况比理想利西卜（Zydelig）和苯达莫司汀（Treanda）和利妥昔单抗（Rituxan）的组合好。Idelalisib在实际应用中并没有那么多的使用，但这是迄今为止第一次有研究报告将两种新型药物进行比较。有很多研究正在进行中，但还没有任何报道。所以，第一次随着时间的推移，我们发现阿卡拉布替尼比伊德利西布要好，这是非常好的了解。
靶向肿瘤学：在CLL领域，除了新的药物外，还有什么新的进展让你兴奋吗
”
Siddiqui：汽车T细胞是最大的东西。我提出了超越CLL 004研究的结果，这是一个研究的R/R CLL患者谁都失败了伊布替尼之前。半数以上的公司此前也曾倒闭。可以说，这个群体的演技相当差，已经没有选择了。他们的疾病表现得更为凶猛。我们用liso-cel治疗了23个病人，我们发现了非常令人鼓舞的结果。[结果]总有效率高，总有效率高，总有效率高，甚至骨髓和血液中无法检测到的MRD也高达60%-65%，早在CAR T细胞治疗后30天，
是一个很好的选择。到目前为止，我们已经看到大约3或4名超过12个月大的患者仍处于完全缓解期（CR），血液中仍有可检测到的CAR T细胞，而且CLL的MRD也无法检测到，这是很好的。这可能是最激动人心的。
靶向肿瘤学：开展这项研究的基本原理是什么
”
Siddiqui：我们知道CLL是目前为止无法治愈的疾病。与仅仅使用化学免疫疗法相比，我们在改善患者反应方面取得了长足的进步。我们将患者的MRD降低到无法检测到新药物，特别是新药物的组合。例如，如果我们尝试用伊布替尼或威尼斯托克单独进行固定时间的新药治疗或单药治疗，我们就不能使患者可靠地降到无法检测的MRD。我们也不能将它们可靠地保存在不可检测的MRD中。
的想法是，有没有办法真正治愈这些病人？你真的能让他们不被MRD发现，而且再也没有CLL回来吗？我们认为最好的方法之一是使用他们自己的免疫系统，从他们的T细胞中提取汽车T细胞，看看他们是否能像治疗侵袭性淋巴瘤那样对抗CD19阳性的CLL细胞。
我们看到的结果，至少是用liso-cel单一疗法，在这个试验中是非常好的。更让我鼓舞的是，宾夕法尼亚大学和弗雷德·哈钦森癌症研究中心等其他医学中心正在用他们的汽车T细胞进行CLL研究，但他们的单药汽车T细胞似乎没有产生结果。他们现在把汽车T细胞和伊布替尼结合起来，以改善这些结果，看起来他们会这样做。我们原以为使用liso-cel的单药治疗效果非常好，但现在我们正在进行第一阶段的队列研究，在liso-cel中加入伊布替尼，看看是否能进一步改善患者的反应。令人兴奋的是，
靶向肿瘤：将CAR T细胞整合到CLL治疗中有哪些障碍
”
Siddiqui：最大的障碍是患者有很多好的、简单的口服选择，所以我们必须对患者挑剔，我们接受CAR T细胞，至少在最初我们知道我们可以治愈他们之前。根据定义，我们要到5到10年后才能确定治愈。
我认为如果患者有攻击性行为的CLL，通常会伴随着不良的风险特征，如缺失17p和复杂的细胞遗传学。即使是新的药物也可能无法控制这种疾病太久。反对汽车T细胞更为密集和复杂的论点是，那些（攻击性的）病例可能从中受益匪浅，而那些在“守株待兔”中表现良好的人可能永远不需要治疗，我们应该让他们一个人呆着。对于缺失13q或突变型gvh的患者，如果他们不需要像CAR-t细胞那样的积极治疗，就把他们留在药片上。我认为这是对CLL汽车T细胞最大的批评。这是一种很容易治疗的疾病，但对那些有攻击性奥隆科尔。2019年；37（补充S2）：109-110。doi:10.1002/hon.71_2629.“
