EGFR酪氨酸激酶抑制剂一直是治疗EGFR阳性非小细胞肺癌的一线标准.
医学博士希瑟·韦克丽(Heather Wakelee)在2019年国际隆科大会(International Lung Cnacer Congress)上发表演讲时说,在美国最常用的一线环境中的表皮生长因子受体TKI是osimertinib.
Heather Wakelee,MD
Heather Wakelee,MD
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)一直是治疗EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准。医学博士希瑟·韦克丽(Heather Wakelee)在2019年国际隆科大会(International Lung Cnacer Congress)上发表演讲时说,在美国最常用的一线环境中的表皮生长因子受体TKI是osimertinib(Tagrisso),
许多研究探索了在表皮生长因子受体TKIs中添加其他药物,没有显示出长期成果的明显改善。Wakelee指出,EGFR抑制剂和血管生成抑制剂已经联合应用,有希望获得无进展生存率(PFS),但总体生存率(OS)没有明显改善。化疗也与EGFR抑制剂联合应用,有很好的OS发现,但研究数据有限。此外,目前尚不清楚如何最好地结合免疫疗法。
“如果有人有一种抗肿瘤的突变,我们知道他们用EGFR-TKI会比化疗做得更好,这已经在多个试验中被一次又一次地证明了,”斯坦福大学肿瘤内科教授韦克丽说。“在这个时代,我们经常会得到其他的测试结果,比如PD-L1,记住,如果有这种基因突变,你就不能从化疗开始帮助你的病人。你最好再等一两周。
最新批准的一线EGFR-TKIs
在2018年4月,FDA根据第三阶段FLAURA试验的令人印象深刻的发现,批准奥西米替尼作为EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗药物。在这一批准之后,奥西米替尼迅速成为美国的一线护理标准。
在FLAURA,1奥西米替尼的中位PFS为18.9个月,而erlotinib或gefitinib的中位PFS为10.2个月(HR,0.46;95%CI,0.37-0.57;P<0.0001)。奥西米替尼组18个月的手术成功率为83%,厄洛替尼组和吉非替尼组为71%。虽然OS数据还不成熟,但奥西米替尼的死亡风险已经降低了37%(HR,0.63;95%CI,0.45-0.88;P=0.007)。“已经两年了,我们仍然没有中位操作系统。“这对我们的病人来说是一个好兆头,”韦克丽说,“对于大多数不良事件(AEs),奥西米替尼比厄洛替尼或吉非替尼具有更好的耐受性。”。奥西米替尼组32%的患者出现3/4级不良事件,而接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者为41%。最常见的所有级别的不良反应是皮疹或痤疮(分别为58%和78%,欧西米替尼和标准的EGFR-TKI)、腹泻(分别为58%和57%)和干性皮肤(每组36%)。
一般来说,欧西米替尼的毒性比第一代药物小,但我们需要注意一些心脏毒性,“韦克丽说。”尽管如此,总的来说,皮疹少,腹泻少。
在欧西米替尼获得批准后不久,在2018年9月,FDA根据第三阶段ARCHER 1050试验的结果,批准达康替尼(Vizimpro)作为egfr突变转移性NSCLC患者的一线治疗。然而,值得注意的是,该试验不包括脑转移患者,Wakelee强调,
在这项研究中,与接受吉非替尼的受试者9.2个月相比,使用达康替尼的中位PFS为14.7个月(HR,0.59;95%CI,0.47-0.74;P<0.0001)。中位随访31.3个月,达康替尼组的中位OS为34.1个月,吉非替尼组为26.8个月(HR,0.76;P=.0438)。30个月时,达康替尼组和吉非替尼组的OS率分别为56.2%和46.3%。与吉非替尼组相比,需要减少达康替尼组剂量的患者(66.5%对8.0%)明显增多,主要与AEs有关。达克罗尼布组最常见的3级以上不良事件为痤疮样皮炎(13.7%)、腹泻(8.8%))甲沟炎(7.5%)、皮疹(4.4%)和口炎(3.5%)。吉非替尼最常见的3级以上不良事件是ALT升高(8.5%)和AST升高(4.0%)。
“这是一种毒性稍高的药物,这是意料之中的,Wakelee说:
EGFR/VEGF组合
来自JO25567和NEJ026试验的有趣数据显示,bevacizumab(Avastin)和erlotinib联合治疗EGFR突变NSCLC患者的PFS有改善。然而,在JO25567试验中,早期的全氟辛烷磺酸与联合治疗的结果并没有转化为全氟辛烷磺酸的改善,而NEJ026的全氟辛烷磺酸数据仍有待处理。在JO25567研究中,
,3联合治疗的全氟辛烷磺酸中位数为16.4个月,而厄洛替尼组为9.8个月(HR,0.52;95%CI,0.35-0.76;P=.0005)。NEJ026,4与联合应用厄洛替尼组(HR,0.605;95%CI,0.417-0.877;P=0.01573)相比,PFS为16.9个月,而联合应用厄洛替尼组为13.3个月。与单独使用厄洛替尼(HR,0.81;95%CI,0.53-1.23;P=0.3267)相比,厄洛替尼加贝伐单抗治疗JO25567的OS为47.0个月(HR,0.81;95%CI,0.53-1.23;P=0.3267)。接力研究的
结果在2019年ASCO年会上提出,显示了拉姆西鲁单抗(Cyramza)和厄洛替尼联合治疗的可能性,中位数为47.5随访20.7个月,研究者评估的中位PFS为19.4个月,与单独使用厄洛替尼(HR,0.591;95%CI,0.461-0.760;P<0.0001)的12.4个月相比,
加上这些数据,一期/二期研究检查了奥西米替尼加贝伐单抗的组合。在2019年ASCO年会上发表的研究结果中,6联合用药的客观应答率为80%,平均PFS为18.4个月。一项更大规模的研究计划进一步探索奥西米替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变型NSCLC患者。
其他EGFR联合药物
EGFR抑制剂已与化疗联合检查,而且最近除此之外免疫疗法。当同时观察一线和二线治疗时,化疗加EGFR抑制的PFS数据是相似的;然而,有一个值得注意的生存优势。此外,免疫治疗和EGFR抑制的结合导致了AEs,值得注意,Wakelee指出,
在第三期NEJ009试验中,7卡铂和培美曲塞被添加到吉非替尼中,20.9个月的一线PFS1中位数与吉非替尼的11.2个月相比(HR,0.493;95%CI,0.390-0.623;P<0.001)。然而,在第二行中,单用吉非替尼组的PFS2水平为20.7个月,联合用药组为20.9个月(HR,0.966;95%CI,0.766-1.220;P=0.774)。Wakelee说,联合化疗的中位生存期为52.2个月,而单纯化疗的中位生存期为38.8个月(HR为0.695;P=0.013)在印度进行的第二次试验非常相似……有PFS益处和明显的总体生存益处。
用于免疫治疗和EGFR-TKI的联合,一项最初的第二阶段研究试图招收25名患者,但pembrolizumab和EGFR抑制剂的联合只累积了11名患者这些患者,均无相关反应,其中2例死于6个月内,1例死于肺炎。此外,在TATTON的研究中,938%的患者联合使用EGFR抑制剂和PD-L1抑制剂治疗后会发展成间质性肺病。
“如果你有一个新诊断的患者,你需要特别注意,他们有高PD-L1,他们可能有贫血,但你不知道,如果你先对他们进行免疫治疗,等待EGFR的结果,你可能会伤害他们,特别是如果他们出现肝毒性。”Wakelee提醒道:
尽管数据集很小,但基于在Impower150研究中发现的OS改善,有可能利用阿替唑仑单抗(Tecentriq)加贝伐单抗、卡铂和紫杉醇(ABCP)的组合,10Wakelee指出。在先前治疗过表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌的患者中,与贝伐单抗、卡铂和紫杉醇(HR,0.31;95%CI,0.11-0.83)的17.5个月相比,ABCP的中位OS尚未达到。
Wakelee总结说,需要更多的研究来探讨潜在的耐药机制。此外,她还指出有必要进一步探讨egfr突变型NSCLC患者的免疫治疗。
参考文献:
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