Srdan Verstovsek，医学博士，讨论了他在治疗骨髓增生性肿瘤患者时所做的治疗决定.
Srdan Verstovsek，MD，PhD
Srdan Verstovsek，MD，PhD
在一个基于靶向肿瘤学的同行观点晚宴上，Srdan Verstovsek，MD，PhD与一组医生讨论了他在诊断和治疗骨髓增生性肿瘤（MPNs）患者时的考虑因素。Verstovsek，德克萨斯大学安德森癌症中心骨髓增生性肿瘤科科长兼Hanns A.Pielenz骨髓增生性肿瘤临床研究中心主任，根据骨髓纤维化患者的病例情况解释他的治疗决定。
病例
2016年1月
一名59岁男子向他的医生提出了疲劳、盗汗、体重减轻和腹痛的症状，并在过去6个月出现早期饱腹感。体检时，他的脾脏在左肋缘下10厘米处可触及。基因检测显示aJAK2V617F突变和Anasxl1突变。骨髓活检显示巨核细胞增生和异型性，并有网织蛋白纤维化的迹象。血涂片也显示了白细胞增生。他的实验结果是：红细胞3.20倍；1012/L，血红蛋白9.7g/dL，红细胞压积34%，平均红细胞体积93.1fl，白细胞12.1倍；109/L，可变血小板247倍；109/L，以及0%的外周血爆炸。
靶向肿瘤：你对这个病例的初步印象如何？下一代测序（NGS）是否是标准做法，以便检测除驱动程序以外的其他突变，如XL1突变？”
VERSTOVSEK：这是典型的骨髓纤维化病例。他有纤维化，变型，脾脏肿大，贫血。检测驱动基因突变的等位基因负担是诊断过程的一部分。驾驶员突变是诊断的必要条件。许多机构使用专家组来诊断多发性硬化症。驱动突变可能在JAK途径中，这是潜在的生物学问题。
通常，我身边都是来自学术中心的同事，他们正在进行临床研究。他们总是把不良反应作为研究的一部分，而且他们总是希望这样做，因为这会影响新药的合格性。他们想知道研究对象的复杂性。我们这样做是一种标准做法；每个进门的人都会受到惩罚。你要做骨髓活检，细胞遗传学小组，和NGS检查病人的基因复杂度，包括驱动突变。但这不是标准做法，否则。
如果你重复分子测试，实验室会问为什么。你必须证明这是合理的，否则就不会[由病人的保险]支付。它必须是合理的，例如病人治疗失败，你想知道什么是错的。你不能每六个月做一次这些测试。这是非常昂贵的。我们愿意这样做，但我们不能这样做。
新的预后评分系统将遗传测试引入算法中，以确定谁应该尽早接受移植。判断预后的标准方法是根据患者的年龄、症状、贫血、血细胞计数（CBC）和细胞计数。现在，许多学术中心都在做基因测试，当你预测将病人转介移植时，许多突变（如dh突变、EZH2、ASXL1、SRSF2）应该被考虑在内。然而，这是昂贵的，并不是每个人都容易得到。接受移植手术的人不多，那么做额外的检查有什么价值呢？”
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等位基因负担在临床试验中有报道。为什么与此相关？”
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等位基因负担是一个样本中有多少细胞发生基因突变。在我们的学术中心，我们不经常这样做，因为就我们的目的而言，我们还没有真正的价值。遗传的通过对NGS小组的测试，我们可以确定可能导致更快的移植转诊的预后突变。但有了等位基因的负担，我们并没有真正的价值。
在临床试验中，他们尽可能多地做[试验]。研究人员将做NGS和等位基因负担，看看是否下降了我不能说等位基因负担下降是否意味着什么。我们希望有一种具有生物活性的药物，通过改变疾病的自然史来说明患者的预后可能发生改变。这就是为什么你会看到jak2基因的负担或任何突变的等位基因负担，细胞遗传学，骨髓纤维化，以及对参数的修改，这些参数本来应该告诉我们，无论什么药物被测试，都在改变疾病生物学的某些东西。你必须小心将任何临床活动分配给生物学参数的变化。
干扰素研究就是一个很好的例子，在这些研究中，jak2药物负荷显著减少，但与血液学反应、骨髓反应无关，或者阻止进展。1目前这都是研究性的；我在临床实践中不使用它。
骨髓纤维化的重要诊断参数是什么
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诊断骨髓纤维化并不容易。我们观察了560名患者，问他们：“转诊诊断正确吗？“大约12.5%的误诊患者的转诊诊断与我们的诊断不一致。2主要问题是，当你没有ajak2突变时，你没有[循环]爆炸，也没有纤维化。这是扭曲诊断的3个参数。
每个人都知道早期的骨髓纤维化，或者说是早幼粒纤维化，这是自2016年以来的一个新的实体，类似于ET[原发性血小板增多症]。问题是，你的诊断是骨髓纤维化；没有纤维化或白质造血细胞增多症；这些都是根据诊断的定义不应该有的。他们可能有轻微的贫血，白细胞轻度升高，但没有白细胞增多和纤维化。这是2个不同于标准的、典型的骨髓纤维化的参数。3
预后良好，与ET相似。我们是如何认识到骨髓纤维化的？它是由内皮细胞雕刻而成。内皮细胞患者有不同大小、形状和颜色的巨核细胞，并进行了回顾性研究。在15年转化为ET后骨髓纤维化的过程中有[4%到11%]的差异，而在15年转化为ET后急性髓性白血病的过程中有[2.1%到5.3%]的差异。4我们正在讨论在15年ET和预纤维化骨髓纤维化之间的微小变化之后的一些变化。这些病人有很好的结果，他们没有死亡，他们不应该被转介移植。我们把这些病人当作患有ET的病人来处理。你要像对待ET一样看待血栓栓塞的风险，然后跟踪病人。2016年世卫组织（世界卫生组织）的标准改变为包括骨髓纤维化。3
除了骨髓纤维化外，你还患有骨髓增生异常综合征（MDS）[骨髓增生异常综合征]（MDS）[或]骨髓增生异常综合征（MDS）伴纤维纤维化。你可以通过在jak2突变之外进行分子检测来剖析这一点，因为MDS突变是一种剪接基因突变，它会向MDS方向移动，从而从骨髓纤维化或MPNs的早期阶段向MDS进化。
有时MDS只是治疗本身的结果。羟基脲可以改变骨髓细胞的外观。我的血液病理学家说，“看起来像MPN，但所有的线路都有不典型增生，可能是因为10年的HU。”
你如何治疗MDS/M患者e
ruxolitinib的标签在2014年7月改变，称其延长了总生存期[OS]，因为[COMFORT-I和COMFORT-II试验]显示，接受ruxolitinib治疗的患者与未接受ruxolitinib治疗的患者之间的生存率存在差异。8对这一说法的关注是因为螺柱的设计不是为了观察生存本身。
如何确定给病人的剂量
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如果从低剂量开始，可以每天给药两次。病人会感觉很好，但脾脏不太好。如果你从5毫克一路上升到20毫克，你可以在早期的管理，你可以得到脾脏的反应和改善OS。如果你每个月都能增加剂量，那是最好的。如果你开始情绪低落，就上去控制脾脏。在这些临床试验中，[脾脏大小]与OS相关。
参考文献：
Kuriakose E，Vandris K，Wang YL，et al。减少inJAK2V617F等位基因负荷不是真性红细胞增多症患者临床反应的先决条件。2012年；97（4）：538-542。doi:10.3324/haematol.2011.053348。伊卡，杰亚库马尔G，麦地那P等。转诊中心和三级护理中心之间原发性骨髓纤维化诊断的差异。白血病研究，2014；38（1）：91-94。doi:10.1016/j.leukres.2013.11.002。Guglielmelli P、Pacilli A、Rotunno G等；AGIMM组。2016年诊断为原发性和显性原发性骨髓纤维化患者的表现和结果。血液。2017；129（24）：3227-3236。内政部：10.1182/blood-2017-01-761999。Cerquozzi S，Tefferi A.《多发性真性和原发性血小板增多症的冲击波转化和纤维化进展：发病率和危险因素的文献回顾》，《血癌杂志》2015；5（11）：e366。doi:10.1038/bcj.2015.95。Assi R，Kantarjian HM，Garcia Manero G等。柔红霉素联合氮胞苷治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤的II期试验。美国血液学杂志。2018；93（2）：277-285。doi:10.1002/ajh.24972。NCCN肿瘤学临床实践指南。骨髓增生性肿瘤，版本2.2019。全国癌症综合网网站。网址：nccn.org/profes；sonals/medior_gls/pdf/mpn.pdf。2018年10月29日出版。2019年6月26日访问。Tefferi A、Guglielmelli P、Pardanani A、Vannucchi AM。骨髓纤维化治疗algo；rithm 2018。血液癌杂志，2018；8（8）：72。doi:10.1038/s41408-018-0109-0。Jakafi[包插入]。威尔明顿，德：印西公司；2011年。www.accessdata。fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/202192s006lbl.pdf。2019年6月26日访问
