德克萨斯大学安德森癌症中心白血病系副教授Naveen Pemmaraju医学博士在接受靶向肿瘤学采访时，根据正在进行的I/II期临床试验的数据，讨论了SL-401作为治疗复发或对JAK抑制不耐受的MF患者的安全性.
他强调了其他的研究，这些研究似乎对预后不良的这一亚组患者也有希望.
Naveen Pemmaraju，MD
Naveen Pemmaraju，MD
Tagraxofusp（SL-401；Elzonris）已证明，根据正在进行的I/II期临床试验，复发或对JAK抑制剂不耐受的中高危骨髓纤维化（MF）患者脾脏大小和单核细胞增多的减少在2019年ASCO年会上提出的试验。
患者复发或对JAK抑制剂不耐受与预后不良相关，且没有批准的治疗方法或对后续治疗的护理标准达成共识。Tagraxofusp是一种针对CD123的新型靶向治疗方法，此前于2018年12月获得FDA批准，用于治疗2岁或2岁以上的原发性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）；CD123阳性浆细胞样树突状细胞也在MF的微环境中表达。
多中心、I/II期试验目前正在招募复发、对JAK抑制剂不耐受或不耐受的MF患者。本试验的目的是确定在这一患者群体中使用tagraxofusp的安全性和有效性。对27例患者的资料进行收集和分析，
截止资料截止，6例患者接受治疗6个月以上，9例仍在治疗中。总的来说，100%的患者脾脏体积缩小和单核细胞增多。
最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括头痛、低蛋白血症、ALT升高和血小板减少，而最常见的3级TRAE是血小板减少。毛细血管渗漏综合征也发生在1名患者身上。
在接受靶向肿瘤学采访时，Naveen Pemmaraju，医学博士，德克萨斯大学安德森癌症中心白血病系副教授，根据正在进行的I/II期临床试验的数据，讨论了SL-401作为治疗复发或对JAK抑制不耐受的MF患者的安全性。他强调了对预后不良的这一亚组患者也有希望的其他研究。
靶向肿瘤学：当治疗一个已经失败或对JAK抑制剂不耐受的患者时，肿瘤学家面临什么样的挑战
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-Pemmaraju：MF领域一直是医患双方的难题。仍然在2019年，JAK抑制剂类药物是FDA批准的唯一治疗或中高危MF的靶向治疗。例如，如果病人不能耐受，不能成功，或者由于血小板减少，他们甚至不能服用JAK抑制剂，仍然没有FDA批准的治疗方法。困难很大。目前还没有广泛可用的治疗方法或广泛可用的共识方法来治疗这些患者。通常，患者年龄较大，在70，80，或90岁，或不适合其他治疗，所以这里有一个真正的迫切的未得到满足的医学需求，即靶向治疗超越了具有新作用机制的JAK抑制剂。
靶向肿瘤学：研究患有MF的agraxofuspin患者的基本原理是什么JAK抑制剂是否失效或进展？”
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-Pemmaraju:SL-401是一种新型药物。它是一种击中靶点CD123（白介素-3受体α）的药物。它已经发展了很多年了。我有幸领导了一个多中心小组，并在一个非常罕见的叫做BPDCN的骨髓瘤患者身上测试了这种药物。在2个月前发表在《新英格兰医学杂志》上的I/II期试验中，我们帮助整合了数据集，并将这种药物提交FDA批准，但仅限于这种罕见的亚型疾病。因为它击中了CD123，而且这种药物现在是第一个被批准的CD123靶向药物，所以我们和其他人有兴趣在其他可能有疾病的领域进行研究ress CD123号。其中一些可能包括慢性粒单核细胞白血病（CMML）、MF、急性粒细胞白血病等。这就是为什么CD123似乎在白血病干细胞中表达，可能在某些髓系恶性肿瘤的微环境中，在肿瘤克隆中表达。靶向原理本身超出了JAK抑制剂的范围，是否还有其他可以靶向的领域，而这正是我们假设的。
靶向肿瘤学：这项试验是如何设计的
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Pemmaraju：当我们在BPDCN中测试药物时，我们在下一个临床试验中做了一些修改，因为大多数MF患者可能呈现出更多的慢性疾病状态。设计的一个主要部分是它作为一个第一阶段临床试验开始，在低剂量7，9，12 mcg/kg时采用3+3经典设计。未确定正式的最大耐受剂量，但选择12 mcg/kg的剂量作为这些临床试验的剂量。这就确立了安全性，并很快进入二期扩张阶段。
临床试验设计为3天静脉给药，我想将其与我们在BPDCN研究中的5天进行对比。总的来说，[我们从]MF和CMML的第一阶段，剂量发现阶段开始，[然后]MF和CMML患者的第二阶段剂量扩展。
靶向肿瘤学：你能定义在本试验中分析的患者群体吗
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，Pemmaraju：总的来说，我们在ASCO和EHA的最新发现覆盖了27例MF患者。中位年龄反映了MF患者的历史预期，因此69岁以上，81岁以上。骨髓和脾脏受累的患者分布良好，但中位血小板仅为59，范围降至13。再说一次，这是一群急需治疗的病人。在这些低血小板的患者中，37%的血小板低于50。
在这些患者中，他们都有先前的治疗方法，如JAK抑制剂（70%），其中有2名患者在接受本研究之前有过明显的移植，并且原发性MF患者的组合很好，原发性血小板减少或真性红细胞增多症后。最后，根据DIPPS+score，这些患者中有很多是高危患者，所以这是33%。
靶向肿瘤：第一阶段和第二阶段有什么发现
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-Pemmaraju：总的来说，结果显示在安全性方面，特别是在第一阶段，它是一种总体耐受性良好的药物，并且在肝功能试验中确实有增加。一些病人有头痛、低蛋白血症、贫血和血小板减少症。使用这种药物最重要的风险是毛细血管渗漏综合征（CLS），这在BPDCN研究和新英格兰医学研究杂志上有报道。在这里，有1例CLS，但仅为3级；没有与此现象相关的死亡。
总的来说，我们在这里看到的是，在目前治疗的患者中，有几个患者脾脏减轻，症状负担减轻。我们需要进一步量化这些指标，并在IWG标准中对其进行标准化。有趣的是，在单核细胞增多和脾肿大的患者中，有一些早期信号在脾肿大的基础上有所降低，所以这是一个我们要进一步分析和研究的领域，看看是否有更多的信息可以得到。
5个患者的治疗持续时间为一年或更长。这是静脉注射的药。有时你会找到一家医院给病人看病，所以这是值得注意的。一些患者的生活质量确实有所改善，因此需要量化。总的来说，你有几个病人在一个持久的环境中使用静脉注射药物，有些是一年后的结果，有些反应已经被观察到，现在需要根据IWG进行分类，现在数据已经成熟了，还有一些生命质量也得到了改善。
靶向肿瘤学：下一步试验计划是什么
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“”Pemmaraju:下一步非常重要。这是一个正在进行的，正在注册的第二阶段临床试验，所以它还没有达到它的收益。这是完成这一目标的第一步，可能在2019年或2020年上半年完成。第二个方面是进一步研究MF患者的单核细胞增多症。我们在梅奥诊所和其他小组的同事发现，这可能是一个更高风险的MF患者群体，独立于其他一些评分系统。单核细胞增多症高度表达CD123，因此，假设该药物方案是否在该亚组预后不良的患者中有活性。这需要进一步调查更多的病人，更多的分析。
的其他步骤将是看看与CD123和其他药物的组合或JAK抑制剂类或其他药物。在未来的几年里，这将是一个非常有趣的研究方向。
靶向肿瘤学：对于那些对JAK抑制剂无效或变得不耐受的MF患者，还有什么其他的研究正在进行中
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Pemmaraju：除了这类CD123药物外，在ASCO和EHA，MF中还出现了其他几个活跃区域。它们大致分为促凋亡因子，包括类似SMAC的药物、抑制Bcl-xl的药物或造血干细胞微环境的靶向药物。正如我们提到的CD123抑制，还有热休克90蛋白抑制。所有这些都在积极的临床试验中，
在这之外是P53通路的调节和MPN2的抑制；这些都在多个临床试验中。还有一个方面是针对纤维化细胞因子和其他类型的途径，如PRM-151、戊聚糖途径、TGFβ调节、sotatercept、luspatercept、alisertib药物对aurora激酶A的抑制、溴化胺抑制、LSD-1抑制和端粒酶抑制，仅举几个例子，
在过去的几年里，是一个新兴的临床前和现在临床一期和二期试验的研究领域，我们期待着在未来几年的主要会议上看到它超越JAK抑制剂。我们正在等待看到单一的药物和组合，添加回ruxolitinib（Jakafi）和JAK抑制剂，或在JAK抑制剂失效后的设置。
靶向肿瘤学：面对复发或对JAK抑制剂不耐受的患者，您会给社区肿瘤学家什么建议
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Pemmaraju：这是一个非常重要的问题，而且我越来越频繁地接到电话。第一种情况是看看在这个人的社区环境中有什么可用的。我总是鼓励，不仅仅是因为我在学术界，而且我总是建议转诊到临床试验，因为在这种情况下没有批准的治疗方法。
第二，[我建议]跟踪正在发生的所有发展。其他JAK抑制剂可能在临床试验中可用，然后可能是我们刚刚讨论过的这些非JAK抑制剂。我能推荐的最重要的事情是，我们和其他人已经证明，一旦JAK抑制剂失效，患者的总体生存率可能会显著降低。我认为转诊到临床试验中心是我能给医生的最重要的建议。
靶向肿瘤：骨髓纤维化还有什么需要强调的吗
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彭马拉朱：由于我们在2019年来到这里，我想提醒大家，异体干细胞移植仍然是许多MF患者的唯一治疗选择。我们要确保为合适的病人提到这一点。
最后是社交媒体互联网对病人来说是巨大的资源，尤其是我和其他同事使用的社交媒体上的MPNSM。它一直是人们了解这个领域、思想领袖、讨论的重要资源，特别是在重大会议上。
我真的很想强调这一点；异体干细胞移植仍然是合适患者的重要手段，而社交媒体[是有用的]在一个罕见的血癌领域。
的参考文献：
Pemmaraju N，Ali H，Gupta V等。tagraxofusp（SL-401）在中、高危复发/难治性骨髓纤维化患者中进行的1/2期临床试验结果。临床肿瘤学杂志，2019；37（增刊15；文章摘要7058）
