Mark Socinski，医学博士，在最近的一次针对性肿瘤的现场病例同侪观点演讲中向一组医生解释了他在临床上看到非小细胞肺癌患者时所做的治疗考虑和决定.
Mark Socinski，MD
Mark Socinski，MD
Mark Socinski，MD，在最近一次针对肿瘤的基于病例的同行观点演讲中向一组医生解释了他在临床上看到非小细胞肺癌（NSCLC）患者时所做的治疗考虑和决定。法国癌症研究所执行医学主任Socinski回顾了基于2例晚期非均匀性NSCLC患者的治疗方案。
病例1
一位63岁男性，因间歇性咳嗽和呼吸困难而接受初级保健医生治疗在劳累的时候。他的病史包括辛伐他汀治疗良好的高脂血症；左甲状腺素治疗的甲状腺功能减退；以及吸入器治疗的慢性阻塞性肺疾病。他最近戒烟了，但有40包年的吸烟史。体检时，他有间歇性喘息，ECOG表现状态（PS）为1。
他的肌酐清除率在正常范围内。胸部CT显示右上叶有一个3.1cm的棘状肿块，右纵隔淋巴结肿大2个，大小分别为1.5cm和1.7cm。还发现中度肺气肿。PET扫描证实了肺部病变，并显示纵隔淋巴结病变，没有远处转移的迹象。脑部核磁共振呈阴性。
他的肺功能测试显示在1秒内1.2l的用力呼气量和肺对一氧化碳的弥散容量为35%。经支气管镜肺活检和淋巴结取样显示腺癌，4R和7号站为阳性；4L水平为阴性。他被诊断为非小细胞肺癌，IIIA期，T2aN2M0。
根据纵隔疾病和肺气肿的程度，病人的癌症是不可切除的，他被转诊考虑同时进行化疗和放疗。
你能为这个患有局部晚期肺癌？
我不[执行]基因组测试，以便在此类患者中找到驱动程序。目前，数据只支持在第四阶段疾病中起作用。有一些正在进行的试验，在辅助手术设置，以及放化疗设置，试图找出这一点。到目前为止的数据并不表明我们真的知道如何通过在这些患者中使用靶向治疗改善预后。你可以提出这样的论点：他治愈的几率不是100%，他在未来1到2年内因第四期疾病复发的几率很高。所以，我们经常测试这些人。有时，如果你发现一个突变，你会很容易想到你可能会做些不同的事情；但是数据不会支持任何这些。
我们非常小心地指出，他有多个工作站，4R和7在支气管内超声，都是阳性的。对我来说，这只是冰山一角；至少在显微镜下，可能还有其他的台站参与其中。
你会怎么对待这个病人呢
”
卡铂加紫杉醇每周或顺铂加依托泊苷完全可以使用。在美国，我上一次看到一个关于治疗期间使用何种化疗方案的民意调查，47%的人说每周使用卡铂/紫杉醇，47%的人说顺铂/依托泊苷，6%的人说其他方案。我认为这两种事情你都可以做。现在还不清楚其中一个比另一个好。从来没有一个随机试验来解决这个问题，但是在一个非常著名的[退伍军人健康管理局]病例队列研究中，结果是相同的，每周卡铂/紫杉醇的毒性较小。1
如果这个病人有IV期疾病，你会用每周卡铂系统地治疗他吗拉丁/紫杉醇？”
这是困扰我的每周卡铂和紫杉醇放疗方案。你这样做的真正原因是为了提高放射治疗的效果。我对病人唯一的全身化疗感到不舒服，所以我给了一个诱导治疗方案。我给化疗前2个周期卡铂加紫杉醇。我认为，这取决于你阅读文献的方式，这是完全合适的。
你如何确定你将使用哪种治疗策略
”
这些是国家综合癌症网络[NCCN]列出的[用于新辅助/辅助化疗]的合理方案2：
用于新辅助/辅助治疗的化疗方案2A类
顺铂50 mg/m2第1、8天；长春瑞滨25 mg/m2第1、8、15、22天；每28天x4
顺铂100 mg/m，第1天；长春瑞滨30 mg/m2第1、8、15、22天；每28天x 4
顺铂75-80 mg/m2第1天；长春瑞滨25-30 mg/m2第1、8天；每21天x 4
顺铂100 mg/m2第1-3天；依托泊苷100 mg/m2第1-3天；每28天x 4
顺铂75 mg/m2第1天；吉西他滨1250 mg/m2第1、8天；每21天第1天x 4
顺铂75 mg/m2；第1天多西他赛75 mg/m2；每21天x 4
顺铂75 mg/m2；非均质性的培美曲塞500 mg/m2第1天；每21天x 4
均未显示出优于任何其他药物。我可以告诉你，有一个叫做“宣告试验”的研究，在这个环境中，顺铂加依托泊苷与顺铂加培美曲塞的疗效是完全相同的，只是顺铂和依托泊苷的疗程在药品采购成本上大约是1000美元。给予顺铂和培美曲塞的治疗费用约为50000美元。当危险比为1.0且曲线完全重叠时，不一定毒性较低，你不能证明这是合理的。
这是同步放化疗方案。这就是NCCN所说的，意识到没有卡铂和培美曲塞的III期数据。
同步化疗/放疗方案2A类
顺铂50 mg/m2第1、8、29、36天；依托泊苷50 mg/m2第1-5、29-33天；同期胸内放疗
顺铂100 mg/m2第1、29天；长春花碱5 mg/m2/周x 5；同时胸部放疗
卡铂5d，第1天；培美曲塞500 mg/m2第1天；每3周x 4；同时胸部放疗（非均匀）
顺铂75 mg/m2第1天；培美曲塞500 mg/m2第1天，每3周x 3；同时胸部放疗（非均匀）±4个周期培美曲塞500mg/m2
紫杉醇45-50 mg/m2每周；曲线下卡铂（AUC）2次；同时胸部放疗每3周±2个周期紫杉醇200 mg/m2+卡铂AUC 6
多次，NCCN都是正确的，但请记住，NCCN是基于意见的指南。这是一个指导方针，不是一条途径，他们基本上是正确的。但有时他们会做这些事情，比如在这个环境下进行第二阶段的治疗。其余均为Ⅲ期，
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例1（续）：
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患者均接受顺铂联合依托泊苷治疗并同期胸部放疗。随访图像显示部分反应，原发性和结节性病变缩小。
最近的数据如何改变了患者的治疗方法
”
太平洋试验是为我们所讨论的同时接受铂类化疗的患者设计的；然后在6周内，这些患者被随机分为安慰剂组，安慰剂组是治疗的标准，而杜瓦卢单抗组是一年的抗PD-L1单克隆抗体，在这个试验中，一年中每两周给一次。病人有在6周内随机化，你必须证明病人没有疾病进展的证据。以前，我要等两个月才能做CT扫描。这项试验改变了我的做法，因为我们应该在6周前给药，事实上，在这个数据集中，数据表明，化疗后越早给药，效果越好。
取决于患者化疗的方式，如果他们有很多食管炎，当他们好转的时候，我会给我的CT扫描时间，他们可以继续接受免疫治疗。如果他们有很少的食管炎或其他毒性，我会做一个扫描2周后，并立即开始免疫治疗。如果他们需要更多的时间来恢复，我将在4周后进行。
[根据太平洋试验的结果]我喜欢第三阶段的试验，在这些试验中，我不需要统计学家告诉我哪种治疗更好[无进展生存率（PFS））为0.51，这将使疾病进展的风险降低50%。这是化疗结束后的PFS时间。从这项研究中我们不知道有多少人接受了放化疗，却从未接受过这种随机分组。你现在得给病人挂号。因此，可能有一些病人要么有疾病进展，要么毒性没有解决，而且他们的PS在6周内不是0到1，所以他们永远不会服用这种药物，但这可能是少数病人。
这篇文章最初由Scott Antonia医学博士发表，他曾经在莫菲特癌症中心工作，现在在杜克癌症研究所工作，发表在新英格兰医学杂志上。4通过观察不同的亚群，egfrm突变的患者被包括在这项试验中，但是只有很小的一部分，只有6%的患者被排除在试验之外。不管你有什么基线人口统计数据，所有这些都有利于使用杜瓦卢单抗。
我们去年9月在加拿大多伦多举行的第19届世界肺癌会议上了解到的是总体生存率数据。这篇文章再次发表在《新英格兰医学杂志》上。5这是一个试验，你不需要统计学家告诉你，OS的危险比是0.68，这相当于随着时间的推移降低死亡风险的三分之一。在我看来，
这有点为时过早。我对4年和5年的生存期很感兴趣，因为对我来说，这可以转化为一种治疗方法。我认为I I I期疾病可以通过放化疗治愈，尽管我们可能只治愈了四分之一的病人。有趣的是，4到5年后会是什么样子。曲线只有3年左右，
另一个值得注意的是，对照组的中位生存期实际上是28.7个月。实际上，这对安慰剂对照组很有好处。现在请记住，这些患者接受了放化疗，没有进展，放疗后6周内PS为0到1，然后继续治疗。所以并不是所有的病人都接受了放化疗，但可能是其中的大多数。研究组durvalumab组的中位生存率尚未达到。
PD-L1状态在此设置中是否重要
”
PD-L1状态不是试用的要求，但他们确实看到了它。从PFS的角度来看，所有这些都是我们在迄今为止几乎所有免疫治疗试验中看到的。PD-L1染色越强，免疫治疗的益处就越大。
有点复杂的是，在美国，如果你看杜瓦卢单抗的包装说明书，FDA没有使用关于PD-L1状态的语言。欧洲药物协会（EMA）要求对PD-L1进行非计划性的回顾性分析，而在PD-L1阴性的患者中，安慰剂看起来更好一些。现在用EMA标记，病人必须是PD-L1阳性它能使放射肿瘤学家减压。我们看到这些病人希望在同一天去看放射肿瘤学家。病人想开始……但是物理学家需要准备好计划，计划CT，完成物理。所有这些都需要时间。如果你给他们两个周期的化疗，他们有6周的时间来完成这个任务。
2）两个周期的化疗总有一定程度的肿瘤缩小肿瘤体积缩小。我在北卡罗莱纳大学呆了16年，做了大约5到6个研究者发起的诱导治疗试验，我们在累积的经验中发现，患者开始接受放疗时的肿瘤体积对长期生存或治愈最为重要。我们知道辐射是一种体积依赖性运动。如果你认为你是在辅助治疗显微镜下的疾病，他们给你的剂量比第三阶段低，在第三阶段你有一个巨大的肿瘤。你知道放射治疗小肿瘤的可能性更大。直觉上，这是有道理的。我喜欢体积缩小可以让放射肿瘤学家治疗更小的肿瘤。记住，辐射的毒性与辐射的总剂量无关，所以你可以给一个很高的剂量；那就是立体定向身体辐射疗法。放射治疗的毒性与对正常器官的过量剂量有关。肺在多大剂量的辐射下基本死亡？[剂量]25戈瑞。所以如果你给的是60到66gy，超过25gy的任何部分的肺都不再交换气体，外科医生也可能已经切除了它。这就是为什么放射肿瘤学家想要治疗更小的领域。
3）通过给予诱导治疗，你可以选择缩小它。我们经常在小细胞[肺癌]中这样做。如果他们有一个大肿瘤，放射肿瘤学家说，给他们一个化疗周期，肿瘤缩小，他们可以治疗更小的体积，在这个领域里正常组织更少。这就是我喜欢诱导治疗的三个原因。
既然放疗后可能会有更大的压力，让患者更早地接受免疫治疗，你怎么处理呢在安慰剂对照试验中，安慰剂和杜瓦卢单抗在3/4级肺炎中没有真正的区别，所以我认为这是一个我们不会遇到的问题。我想偶尔会有一个病人，你必须做出判断。如果病人有严重的放射性肺炎，他们可能没有PS0到1，他们就不会参加这个试验。
我想我们要问的问题是：如果杜瓦鲁单抗应该在6周内给药，那就是你在10周时给药的试验吗？我们假设你有一个患肺炎的病人，你必须给他们类固醇，然后把他们除掉。后来他们患上了食管炎，并发肝炎，持续了四五周，但病人慢慢好转了。你会在10周还是12周给药？12周后，我想可能太长了。也许病人不应该在这种情况下接受巩固免疫治疗。
我总是说第三阶段是团队运动。我想每一个肿瘤医生都应该从放射肿瘤学家那里知道接受放射治疗的肺的体积是多少，辐射性肺炎的风险有多大，这样你就可以为这些事情准备好你的管理策略。这不是一门完美的科学，但如果肺活量超过20gy大于35%，患放射性肺炎的风险就会增加。
免疫疗法给类固醇治疗毒性有多舒服
“”
“”
“”
“”非常舒适。我认为，我们在管理免疫治疗患者时犯的一些错误是，我们没有给他们足够的类固醇用于毒性治疗。我们担心类固醇可能会减弱免疫治疗的效果，所以我们一直保守。我很有攻击性年，紫杉醇和贝伐单抗通过了FDA批准的方案。8然后测试了两种不同的策略：一种附加策略，即用阿替唑单抗（Tecentriq）或B臂4种药物方案，然后用阿替唑单抗替代贝伐单抗。操作系统倾向于B臂和C臂，风险比为0.78，因此降低了22%。对此，我最恼火的一点是，在KEYNOTE-189和IMpower150之间进行交叉试验比较是非常不正确的。在IMpower150中，患者必须有资格使用贝伐单抗，在临床试验中，有很多理由不使用贝伐单抗，因此这些患者与KEYNOTE-189中的患者不同。在KEYNOTE-189中，您必须有资格获得卡铂和培美曲塞。那里有一些贝伐单抗患者，但基调189中有很多患者（他们）不符合阳痿150的条件。因此，在这些患者群体中，OS有显著的益处。
这是唯一一个允许突变和lk阳性患者加入队列的试验。野生型OS，有外翻症状的患者，[阿替唑单抗组为19.2个月，而无阿替唑单抗组为14.7个月]。在这种情况下的所有患者[阿替唑单抗组的平均OS为19.8个月，而非阿替唑单抗组为14.9个月]。我们观察了两个特殊的关键亚组：肝转移和gfr/alk突变。如果你有贫血，你实际上在化疗方面做得很好，这些是先前接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）并进展顺利的突变患者。如果他们有致敏突变，他们会接受标准的治疗。我们从ECOG4599知道贝伐单抗联合化疗比单独化疗对肝转移患者的疗效更好。这实际上表明，如果将免疫疗法与贝伐单抗结合起来，那么肝转移患者比单独使用贝伐单抗获益更多。在这方面有一些临床小结。
这里有一个问题：Genentech-Roche抗体比所有其他抗体都稍不敏感，所以很难比较，因为他们在这项试验中使用了Genentech-Roche抗体。
接受治疗的患者的结果如何在标准方案中，阿替唑单抗代替贝伐单抗？”
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与替代策略比较，结果无差异。如果将卡铂、紫杉醇和贝伐单抗与卡铂、紫杉醇和阿替唑单抗进行比较[A组]，危险比为0.88，Ap值为0.2无显著差异。也许晚期会有一点分离，但从对数秩来看，Kaplain-Meier的观点，这并没有统计学意义。
当你观察肝转移患者时，再一次，是抗VEGF治疗和抗PD-L1治疗之间的相互作用造成了差异。这是C臂和B臂。如果你看贝伐单抗和阿替唑单抗，没有区别。对于gfr突变群体也是如此。这确实是gfr突变患者抗VEGF、抗PD-L1的作用。这些患者（他们）与C组患者相比，TKIs失败，替代药物之间没有差异。
人们谈论血管内皮生长因子如何对免疫系统的多个部分产生免疫抑制作用。结果发现，有肝转移的egfr突变肿瘤患者正是那些有高VEGF状态的患者。当你将抗VEGF和抗PD-L1结合起来时，你会发现egfrm突变和肝转移患者的益处。这是在选择治疗方案时需要考虑的问题。
讨论了IMpower130试验的结果。你认为这种疗法在一线非同质性非小细胞肺癌中有地位吗？
这是一个非均质性的[非小细胞肺癌用]卡铂加nab紫杉醇[Abraxane]的试验。记住，那是FDA批准的依我看，没有一点证据表明培美曲塞是一种比紫杉烷更好的治疗肺癌的药物，无论是鳞状细胞癌还是非鳞状细胞癌，[本试验采用了培美曲塞在化疗诱导治疗后的对照组维持周期]。好吧，在鳞状细胞中，我们知道紫杉烷更好。在这项试验中，在卡铂和纳布紫杉醇中加入阿替唑单抗治疗OS有一个好处。
现在，偶尔会有那些肾小球滤过率估计为35毫升/分钟的患者。培美曲塞理论上对这些患者是禁忌的，因为它毒性更大。纳布紫杉醇不是。有很多研究表明，nab紫杉醇对肾功能处于临界状态的患者没有任何增加的毒性；培美曲塞则不是这样。
我认为阳痿130确实有一点影响，虽然它不常用于非均质性人群。
如果患者经历疾病进展，您会选择什么样的二线疗法
”
来自CheckMate 227试验的一些数据表明，nivolumab[Opdivo]和ipilimumab[Yervoy]在PFS高肿瘤突变负担患者中的疗效优于化疗。10如果您比较，在那些每兆碱基有≥10个突变的患者中，总有效率也更好nivolumab和ipilimumab用于化疗。当然，这与化疗加免疫疗法并不是比较，这只是全氟辛烷磺酸。
如你所知，百时美施贵宝撤回了FDA的申请，因为存活率没有什么不同，所以全氟辛烷磺酸和OS之间存在脱节。11
现在，基于CheckMate 227，我不知道如何使用TMB，也不知道在这种情况下在哪里使用nivolumab plus ipilimumab。我们仍在等待更多的数据，以一种或另一种方式说服我们。
现在情节变厚了，因为我们得到了Atozolizumab对KEYNOTE-189的答案。KEYNOTE-189是卡铂和培美曲塞，加上或减去培美曲塞；carboplatin或顺铂和培美曲塞加上或减去Atozolizumab.12和生活中的一切一样，事情都会变得一团糟。全氟辛烷磺酸呈阳性；全氟辛烷磺酸呈阴性。对于OS，.0797是该值，危险比为0.81。这不是我们在KEYNOTE-189中看到的0.50，而是同样的，卡铂和培美曲塞加或减免疫治疗的两个试验，一个是培溴利珠单抗阳性，另一个是阿替唑珠单抗阴性。
参考文献：
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