Rozita Yarmand博士讨论了在甲状腺髓样癌患者中研究ONC201的基本原理，以及在小鼠模型和其他肿瘤类型中发现的这种小分子的毒性特征.
Rozita Yarmand，博士
Rozita Yarmand，博士
在2019年AACR年会上提供的临床前数据表明，研究小分子ONC201单独或与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合可通过其激活转录因子-4的作用逆转RET介导的信号转导（ATF4）在甲状腺髓样癌（MTC）患者中，
RET抑制许多抑癌基因的表达，同时也抑制阻止细胞死亡的ATF4。ONC201可以抑制RET的激酶活性，同时增加ATF4的转录以促进细胞死亡。该药与TKI、Kdspekdsp
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联合应用也显示出协同作用，目前对MTC的治疗标准是多TKI、卡波坦尼（cabozantinib）和万德他尼布（Caprelsa），但使用这些药物后，患者会产生耐药性，反应是部分的，因此，我们需要毒性小、反应持久的新型化合物，”主要研究作者Rozita Yarmand博士说，
在接受靶向肿瘤学采访时，Yarmand，德克萨斯大学安德森癌症中心内分泌肿瘤和激素紊乱系的助理教授，讨论了研究ONC201在MTC患者中的基本原理，以及在小鼠模型和其他肿瘤类型中发现的这种小分子的毒性特征。
靶向肿瘤学：你能讨论这项研究的背景吗
”
Yarmand：在大多数MTC中，RET酪氨酸激酶受体存在激活抵抗突变，RET在正常表达该蛋白的神经内分泌组织中相当活跃，例如MTC起源于甲状腺的C细胞。基本上，RET是MTC的生存因子和癌基因。目前对MTC的治疗标准是多用TKIs、卡波坦尼和范德他尼，但这些药物会使患者产生耐药性，而且反应是部分的，因此我们需要毒性小、反应持久的新化合物。
我们认为RET抑制许多抑癌基因的表达。我们发现MTC中有1个抑癌基因是ATF4，它被RET抑制，我们的兴趣是找到一种既能抑制RET激酶活性又能增加ATF4转录以增强细胞死亡的药物。我们发现这种药物，ONC201，是一种口服活性小分子，目前在许多类型的癌症，特别是胶质瘤的临床试验中，但在MTC中没有。
我们的临床前研究表明，ONC201抑制肿瘤生长，也抑制RET的表达，这对MTC非常重要。成像还显示，如果你结合ONC201和TKI，我们将看到协同效应。我们认为ONC201可能是一种有效的治疗MTC的方法，尤其是与临床上的TKIs联合应用。
靶向肿瘤：我们从先前关于TKI介导的细胞死亡抵抗的研究中学到了什么
”
Yarmand：他们发现RET抑制了ATF4的转录，这实际上允许整合应激反应（ISR），而ATF4实际上增加了促凋亡基因的转录，从而导致细胞死亡。RET通过ATF4阻止细胞凋亡。
靶向肿瘤：在MTC中观察ONC201的基本原理是什么
”
Yarmand:ONC201实际上增加了ATF4的表达式。在以前的研究中，ATF4是一个在MTC中非常重要的抑癌基因，它被RET抑制，所以我们认为使用ONC201来增加ATF4的转录是合理的。
靶向肿瘤学：你打算在你的研究中做什么
”
Yarmand:ONC201在其他临床前研究中，在抑制肿瘤生长方面非常有效
