专家讨论支持甲状腺髓样癌小分子研究的临床前数据

Rozita Yarmand博士讨论了在甲状腺髓样癌患者中研究ONC201的基本原理,以及在小鼠模型和其他肿瘤类型中发现的这种小分子的毒性特征.

Rozita Yarmand,博士

Rozita Yarmand,博士

在2019年AACR年会上提供的临床前数据表明,研究小分子ONC201单独或与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合可通过其激活转录因子-4的作用逆转RET介导的信号转导(ATF4)在甲状腺髓样癌(MTC)患者中,

RET抑制许多抑癌基因的表达,同时也抑制阻止细胞死亡的ATF4。ONC201可以抑制RET的激酶活性,同时增加ATF4的转录以促进细胞死亡。该药与TKI、Kdspekdsp

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联合应用也显示出协同作用,目前对MTC的治疗标准是多TKI、卡波坦尼(cabozantinib)和万德他尼布(Caprelsa),但使用这些药物后,患者会产生耐药性,反应是部分的,因此,我们需要毒性小、反应持久的新型化合物,”主要研究作者Rozita Yarmand博士说,

在接受靶向肿瘤学采访时,Yarmand,德克萨斯大学安德森癌症中心内分泌肿瘤和激素紊乱系的助理教授,讨论了研究ONC201在MTC患者中的基本原理,以及在小鼠模型和其他肿瘤类型中发现的这种小分子的毒性特征。

靶向肿瘤学:你能讨论这项研究的背景吗

Yarmand:在大多数MTC中,RET酪氨酸激酶受体存在激活抵抗突变,RET在正常表达该蛋白的神经内分泌组织中相当活跃,例如MTC起源于甲状腺的C细胞。基本上,RET是MTC的生存因子和癌基因。目前对MTC的治疗标准是多用TKIs、卡波坦尼和范德他尼,但这些药物会使患者产生耐药性,而且反应是部分的,因此我们需要毒性小、反应持久的新化合物。

我们认为RET抑制许多抑癌基因的表达。我们发现MTC中有1个抑癌基因是ATF4,它被RET抑制,我们的兴趣是找到一种既能抑制RET激酶活性又能增加ATF4转录以增强细胞死亡的药物。我们发现这种药物,ONC201,是一种口服活性小分子,目前在许多类型的癌症,特别是胶质瘤的临床试验中,但在MTC中没有。

我们的临床前研究表明,ONC201抑制肿瘤生长,也抑制RET的表达,这对MTC非常重要。成像还显示,如果你结合ONC201和TKI,我们将看到协同效应。我们认为ONC201可能是一种有效的治疗MTC的方法,尤其是与临床上的TKIs联合应用。

靶向肿瘤:我们从先前关于TKI介导的细胞死亡抵抗的研究中学到了什么

Yarmand:他们发现RET抑制了ATF4的转录,这实际上允许整合应激反应(ISR),而ATF4实际上增加了促凋亡基因的转录,从而导致细胞死亡。RET通过ATF4阻止细胞凋亡。

靶向肿瘤:在MTC中观察ONC201的基本原理是什么

Yarmand:ONC201实际上增加了ATF4的表达式。在以前的研究中,ATF4是一个在MTC中非常重要的抑癌基因,它被RET抑制,所以我们认为使用ONC201来增加ATF4的转录是合理的。

靶向肿瘤学:你打算在你的研究中做什么

Yarmand:ONC201在其他临床前研究中,在抑制肿瘤生长方面非常有效

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