白血病研究发表的一份新报告发现，在原发性或继发性骨髓纤维化患者中，先前使用至少1种JAK抑制剂治疗的glasdegib开放性lb/II期试验的引入队列结果显示，可接受的安全性和耐受性.
Aaron T.Gerds，医学博士，女士
Aaron T.Gerds，医学博士，
一篇发表在《欧洲医学会研究》杂志上的新报告发现，在原发性或继发性骨髓纤维化（MF）患者中，glasdegib的开放性lb/II期试验的引入队列中，先前使用至少一种JAK抑制剂的结果显示出可接受的安全性和耐受性。
作者克利夫兰临床Taussig癌症研究所的Aaron T.Gerds，MD，MS报告说，在这项研究中接受治疗的所有21名患者至少有1例不良事件（AE）。近四分之一的患者（n=5，23.8%）有严重的不良事件。最常见的不良反应是食欲不振（61.9%）、肌肉痉挛（57.1%）、脱发（38.1%）、疲劳（33.3%）和食欲下降（33.3%）。涉及研究次要目标的
发现各不相同。在第12周，近10%的患者（n=2，9.5%）的症状总分至少比基线水平降低一半。40%的患者TSS降低20%或更高。没有一名患者在第24周达到脾脏体积减少（SVR）35%或以上的次要目标，因此研究没有进入随机阶段。
“glasdegib单一疗法的安全性在原发性/继发性MF患者中是可控的，”作者写道。“在MF人群中进一步研究glasdegib联合JAK抑制剂可能是有必要的。”
在这项试验中，21名患者每天接受一次100毫克的开放标签口服glasdegib，持续24周。只要患者能耐受治疗并获得临床益处，他们就可以继续接受治疗。研究人员探索了将剂量减少到75毫克或50毫克或替代剂量计划，以管理安全性和耐受性。术后随访12周，
包括严重的MF症状和左肋下缘以下至少5cm的脾脏体积，用手工触诊法测量。排除因素包括使用许可的或实验性的SMO抑制剂进行治疗，并在研究开始前3个月内接受脾脏辐射。
研究设计要求腹部MRI（或CT，如果MRI不可行）在基线时测量脾脏体积，每3个周期一次，当疾病进展被证实时。研究者要求患者每天通过手持式电子设备完成10项骨髓增生性肿瘤症状评估日志（MPN-SAD）。25周后，患者改为每周记录症状，直到停止治疗，然后每月记录一次，直到研究停止。在21名患者中，有15名（71.4%）之前接受过JAK抑制剂。3名患者（14.3%）接受了两种先前的JAK抑制剂，3名患者（14.3%）接受了3种或更多先前的JAK抑制剂。作者指出，反应不足或原发性耐药是停止先前治疗的最常见原因（n=11，52.4%），其次是毒性和其他（n=8，每个38.1%）。
在2016年12月的数据截止时，3名患者仍在接受研究治疗。8名患者完成了研究，其余10名患者停止了研究。在18个病人中（85。7%的患者停止治疗，10%是由于治疗相关的不良反应。其他原因包括临床反应不足（n=3）、进行性疾病（n=2）、整体健康状况恶化（n=1）、患者拒绝（n=1）和无关的不良事件（n=1）。
格拉斯底博治疗的中位持续时间为85.0天（22-512天）。患者接受的计划日剂量接近100毫克，中位日剂量为96.0毫克（范围61-101毫克），中位相对剂量强度为97.0%（范围60%-1百分之一百）。近三分之一的患者（n=628.6%）需要减少剂量，5名患者（23.8%）不得不推迟治疗周期的开始。将近一半的患者（n=10，47.6%）至少有一次剂量中断；中断的平均持续时间为15.0天（范围为8-29天）。
所有21名患者都有一次或多次治疗紧急AE（TEAE），并报告了190次TEAE。三分之二的患者（n=1466.7%）有3/4级TEAEs，而1名患者（4.8%）出现5级呼吸衰竭。最常见的与治疗相关的TEAEs是食欲不振（61.9%）、肌肉痉挛（52.4%）、脱发（38.1%）、食欲下降（33.3%）和疲劳（23.8%）。
TEAEs导致12名患者（57.1%）永久停止研究治疗，主要原因是肌肉痉挛（n=6，包括1级3）和食欲不振（n=3）。因肌肉痉挛而停药的显著数目发生在单个部位（n=5/6）。根据方案，肌肉痉挛或肌痛的患者建议服用口服补液液或含电解质的盐。AEs导致1名患者减少剂量，4名患者暂时停止治疗，4名患者同时做这两件事。
一名患者在随访期间因疾病进展死亡，但没有一名患者在最后一次服用glasdegib后28天内死亡。5例（23.8%）出现严重不良事件，其中1例出现记忆障碍和疲劳、胃静脉曲张出血、门脉高压、呼吸衰竭和食管静脉曲张、精神状态改变、发育不良和贫血。
最严重的不良事件为2级或3级。三级血液毒性包括贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和白细胞减少，均为1例。每个病人都有4级淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。高脂血症出现在5名患者（3级）和1名患者（4级）中。
试验未达到总SVR次要终点50%或更多的降低，其中1名患者在第4周期、第1天和其他2名患者在治疗结束时达到这一目标。从基线检查到脾脏大小的中位数变化为-28.6%（范围，-100%至0%）。
对于在数据截止时仍在接受治疗的3名患者，研究人员报告，根据36周时10.6%和48周时7.6%的MRI/CT评估，脾脏大小的中位数与基线检查相比下降。其中一名患者曾接受过5剂软骨霉素治疗，SVR为32.9%。一位在基线检查时脾肿大的患者在治疗过程中脾脏体积保持稳定；该患者之前接受过2剂柔红霉素。第三个病人，之前用4剂实验药物INC424治疗，经历了稳定的脾脏体积。
作者注意到MF患者的“靶向”TEAEs频率高于其他髓系恶性肿瘤如急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者glasdegib的报道频率。他们写道：“患者数量少，研究中的疾病性质不同，以及之前接触过软骨霉素，可能是导致AEs发生频率和严重程度不同的原因。”。“在整个研究过程中，研究者们越来越熟悉并能够更好地处理出现的不良事件（即肌肉痉挛的电解质溶液）。”
根据Gerds等人的研究，大约40%的患者症状减轻了20%到30%。他们写道：“在这类人群和类似人群中，提高格拉斯捷布耐受性的一个潜在策略可能是考虑替代给药方案。”。“[P]患者报告的结果指标和选定患者的长期治疗，表明持续的临床反应，提示格拉斯地吉布可能改善这一组预处理患者的MF症状。”
由于在引入队列中未达到次要疗效终点，研究提前结束。根据ly，作者没有分析格拉斯捷布与安慰剂的SVR的主要疗效终点。
参考：
Gerds AT，Tauchi T，Ritchie E，et al。葛兰素史地吉布治疗原发性或继发性骨髓纤维化的1/2期试验。白血病研究2019；79:38-44.“
