临床前研究表明,小分子IACS-10759以氧化磷酸化和谷氨酰胺分解途径为靶点,可能在克服套细胞淋巴瘤对ibrutinib的耐药性方面发挥重要作用.
Michael Wang,MD
Michael Wang,MD
的临床前数据提示,以氧化磷酸化(OXPHOS)和谷氨酰胺分解途径为靶点的小分子IACS-10759可能在克服套细胞淋巴瘤(MCL)对ibrutinib(inbruvica)的耐药性方面发挥关键作用,2
在《转化医学》杂志上发表的转化研究结果表明,通过这些途径进行代谢重编程可以促进肿瘤的生长和存活。通过抑制OXPHOS,研究人员在体内和体外证明了对ibrutinib耐药的患者来源异种移植(PDX)小鼠模型的显著生长抑制。对ibrutinib敏感的MCL细胞株的体外酶活性测定显示,电子传递链(ETC)复合物I抑制剂
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显著降低了抗ibrutinib MCL细胞株的ETC复合物I活性(P=0.0041)。与ibrutinib敏感的MCL细胞株相比,ibrutinib耐药的MCL细胞株的耗氧率也降低了。
我们发现,对OXPHOS和谷氨酰胺分解的代谢重编程与对ibrutinib的治疗性耐药有关,后者是一种不可治愈的B细胞淋巴瘤临床效果差。“用IACS-10759抑制氧磷会在体内和体外对ibrutinib耐药的患者源性癌症模型产生明显的生长抑制,”该研究的主要作者、德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤和黑色素瘤教授Michael Wang博士在一份新闻稿中说。
以了解研究人员从接受伊布替尼治疗的MCL患者中收集了37份临床样本,分析了伊布替尼的耐药机制。对14个有足够肿瘤DNA的样本进行全外显子序列测定,发现有偶数个伊布替尼耐药和敏感的患者,然后对15个伊布替尼敏感和6个伊布替尼耐药的MCL样本进行
全转录组RNA序列测定。抗Ibrutinib的样品富含由OXPHOS调控的基因表达,OXPHOS通常由谷氨酰胺解作用揭示。此外,抗ibrutinib的MCL细胞系显示较高的基础、5′-三磷酸腺苷偶联和储备耗氧率。
以证实体外观察到的活性,研究者每周5天口服10 mg/kg的IACS-010759给一只来自于一名ibrutinib耐药MCL患者的ibrutinib耐药MCL-PDX小鼠模型。与以肿瘤体积为指标的载体对照组相比,治疗组完全根除肿瘤生长(n=5;P<0.0001)。给药时没有任何中毒迹象。此外,MCL-PDX小鼠的体重没有显著差异(P=0.3304),
来研究IACS-10759的治疗效果,我们利用从患者脑脊液中分离的肿瘤细胞,建立了一个对包括伊布替尼在内的多种疗法均无反应的抗伊布替尼B细胞淋巴瘤小鼠模型。王说:
建立了第二个抗伊布替尼小鼠模型,以验证在体外对肿瘤生长的最初抑制作用。与对照组相比,IACS-010759显示肿瘤体积显著减少(n=5;P<0.001)。此外,IACS-010759治疗组没有明显的体重减轻(P=.0025)。此外,IACS-010759在抗ibrutinib的MCL-PDX小鼠中比对照组延长了平均11天的生存期(n=5;P=0.0027)。
该抑制剂在更具侵袭性和难治性的双打B细胞淋巴瘤中也显示出活性,这些淋巴瘤累及患者脑脊液中的中枢神经系统。值得注意的是,IACS-010759降低了肿瘤生长(P<0.0001),使中位生存期延长了20天以上