临床前研究表明，小分子IACS-10759以氧化磷酸化和谷氨酰胺分解途径为靶点，可能在克服套细胞淋巴瘤对ibrutinib的耐药性方面发挥重要作用.
Michael Wang，MD
Michael Wang，MD
的临床前数据提示，以氧化磷酸化（OXPHOS）和谷氨酰胺分解途径为靶点的小分子IACS-10759可能在克服套细胞淋巴瘤（MCL）对ibrutinib（inbruvica）的耐药性方面发挥关键作用，2
在《转化医学》杂志上发表的转化研究结果表明，通过这些途径进行代谢重编程可以促进肿瘤的生长和存活。通过抑制OXPHOS，研究人员在体内和体外证明了对ibrutinib耐药的患者来源异种移植（PDX）小鼠模型的显著生长抑制。对ibrutinib敏感的MCL细胞株的体外酶活性测定显示，电子传递链（ETC）复合物I抑制剂
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显著降低了抗ibrutinib MCL细胞株的ETC复合物I活性（P=0.0041）。与ibrutinib敏感的MCL细胞株相比，ibrutinib耐药的MCL细胞株的耗氧率也降低了。
我们发现，对OXPHOS和谷氨酰胺分解的代谢重编程与对ibrutinib的治疗性耐药有关，后者是一种不可治愈的B细胞淋巴瘤临床效果差。“用IACS-10759抑制氧磷会在体内和体外对ibrutinib耐药的患者源性癌症模型产生明显的生长抑制，”该研究的主要作者、德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤和黑色素瘤教授Michael Wang博士在一份新闻稿中说。
以了解研究人员从接受伊布替尼治疗的MCL患者中收集了37份临床样本，分析了伊布替尼的耐药机制。对14个有足够肿瘤DNA的样本进行全外显子序列测定，发现有偶数个伊布替尼耐药和敏感的患者，然后对15个伊布替尼敏感和6个伊布替尼耐药的MCL样本进行
全转录组RNA序列测定。抗Ibrutinib的样品富含由OXPHOS调控的基因表达，OXPHOS通常由谷氨酰胺解作用揭示。此外，抗ibrutinib的MCL细胞系显示较高的基础、5′-三磷酸腺苷偶联和储备耗氧率。
以证实体外观察到的活性，研究者每周5天口服10 mg/kg的IACS-010759给一只来自于一名ibrutinib耐药MCL患者的ibrutinib耐药MCL-PDX小鼠模型。与以肿瘤体积为指标的载体对照组相比，治疗组完全根除肿瘤生长（n=5；P<0.0001）。给药时没有任何中毒迹象。此外，MCL-PDX小鼠的体重没有显著差异（P=0.3304），
来研究IACS-10759的治疗效果，我们利用从患者脑脊液中分离的肿瘤细胞，建立了一个对包括伊布替尼在内的多种疗法均无反应的抗伊布替尼B细胞淋巴瘤小鼠模型。王说：
建立了第二个抗伊布替尼小鼠模型，以验证在体外对肿瘤生长的最初抑制作用。与对照组相比，IACS-010759显示肿瘤体积显著减少（n=5；P<0.001）。此外，IACS-010759治疗组没有明显的体重减轻（P=.0025）。此外，IACS-010759在抗ibrutinib的MCL-PDX小鼠中比对照组延长了平均11天的生存期（n=5；P=0.0027）。
该抑制剂在更具侵袭性和难治性的双打B细胞淋巴瘤中也显示出活性，这些淋巴瘤累及患者脑脊液中的中枢神经系统。值得注意的是，IACS-010759降低了肿瘤生长（P<0.0001），使中位生存期延长了20天以上
