FDA小组投票不支持Quizartinib在AML中的批准

在8票对3票的投票中,FDA肿瘤药物咨询委员会建议不批准奎扎替尼治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性急性髓系白血病成人患者的新药申请.

FDA现在计划在2019年8月25日前对申请做出最终决定.

在8票对3票的投票中,FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)建议不批准奎扎替尼治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性急性髓系白血病(AML)的成人患者的新药申请(NDA)。FDA现在计划在2019年8月25日前对申请做出最终决定。

FLT3抑制剂是根据第三阶段QuANTUM-R研究的结果提交批准的。研究结果显示,与挽救性化疗相比,奎扎丁尼可降低FLT3-ITD阳性复发/难治性AML患者一线治疗后死亡的风险24%,1中位随访23.5个月,中位OS为6.2个月(95%CI,5.3-7.2)与保留化疗(HR,0.76;95%CI,0.58-0.98;分层对数秩和检验,1-sidedP=0.0177)相比,奎扎替尼治疗4.7个月(95%CI,4.0-5.5)。

在ODAC会议之前,FDA进行了自己的疗效分析,并确定奎扎替尼治疗中位OS为26.9周(95%CI,23.1-31)与20.4周(95%可信区间,17-25.2)化疗(HR,0.77;95%可信区间,0.59-0.99;P=.019)相比。2

虽然本分析证实了奎扎丁尼的益处,FDA在其ODAC简报文件中解释说,它在审查中发现了一些问题,引起了对试验数据的“可信度”和“通用性”的关注。

这些问题包括,“早期检查OS的患者(随机化后第8周之前)和随机化但未治疗的患者数量比例失衡;基于强化化疗和低强度化疗的分层OS治疗效果不一致;患者接受的后续治疗对OS的评估混乱在停止研究治疗后,以及在其他疗效终点缺乏治疗效果时,

QuANTUM-R上的患者以2:1的比例随机分配到每日一次60毫克的奎扎替尼、30毫克的导入(n=245)或接受研究者在治疗前选择的挽救性化疗随机化。化疗的选择包括小剂量阿糖胞苷(n=29);米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷的联合应用(MEC;n=40);或氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF与伊达鲁比星的联合应用(FLAG-IDA;n=53)。

基线患者特征在治疗臂上得到很好的平衡。quizartinib组患者的中位年龄为55岁(19-81岁),89%的患者的心电图表现为0-1。33%的患者对先前的治疗无效,23%的患者在HSCT缓解后复发,45%的患者在没有HSCT的情况下缓解后复发。

随NDA提交的数据显示,奎扎替尼组的中位无事件生存期(EFS)为1.4个月(95%CI,0.0-1.9),而奎扎替尼组为0.9个月(95%CI,0.4-1.3)采用挽救性化疗(HR,0.90;95%可信区间,0.70-1.16;单侧分层对数rankP=0.1071)。

FDA内部分析也没有显示奎扎替尼与化疗相比具有显著的EFS益处。中位EFS分别为6.0周(95%CI,0.1-8.3)和3.7周(95%CI,0.4-6.0)(HR,0.9;95%CI,0.71-1.16;P=0.114)。

NDA数据显示,奎扎丁组的总有效率为69%,而补救化疗组为30%。综合完全缓解率(CRc)分别为48%和27%,部分缓解率分别为21%和3%。CRc的中位持续时间分别为12.1周和5.0周。

FDA对QuANTUM-R研究的内部安全性分析与保密协议中包含的安全性研究结果基本一致,保密协议中列出了奎扎替尼在第1周期中最常见的(≥10%)治疗紧急不良事件(TEAEs)为恶心,贫血,心电图QT延长,t血小板减少、发热、低钾、发热、中性粒细胞减少、呕吐、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少、白细胞计数减少、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、头痛和食欲下降。

保密协议还列出了特别感兴趣的不良事件,包括感染(77%)、出血(49%),肝功能紊乱(32%)、QT延长(31%)、心律失常(12%)和心力衰竭(2%)。

在其ODAC简报文件中,FDA将心脏毒性作为奎扎替尼的一个关键关注点,指出奎扎替尼与化疗相比,心脏AEs的风险要高得多。FDA安全性分析中发现的其他安全性问题包括潜在致命的分化综合征、急性发热性中性粒细胞性皮肤病和长期的细胞减少。

参考文献:

Jorge E.Cortes,MD1,Samer K.Khaled,MD2,Giovanni Martinelli,单药奎扎替尼(Q)是一种有效且选择性的FLT3抑制剂(FLT3i),对FLT3内串联重复(FLT3-ITD)患者(pts)的疗效和安全性;突变复发/难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)纳入全球3期随机对照Quantum-R试验。出席:ASH年会和博览会;2018年12月4-8日;加利福尼亚州圣地亚哥。摘要563。FDA简报文件肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议,2019年5月14日,NDA 212166,Quizartini申请人:Daiichi Sankyo,Inc.查阅日期:2019年5月14日。https://www.fda.gov/media/124896/download/下载

瑞士诺华的达拉非尼好用吗

达拉非尼是瑞士诺华生产的一种肿瘤治疗药物,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

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瑞士诺华的达拉非尼效果到底好不好?达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,2013年瑞士诺华的达拉非尼被批准上市,这是FDA继维罗非尼、易普利单抗后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。

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瑞士诺华是全球具有创新能力的医药保健公司之一,总部设在瑞士巴塞尔,业务遍及全球140多个国家和地区,其愿景是成为全球最具价值和最值得信赖的医药健康企业。诺华生产的达拉非尼(Tafinlar)在2013年首次被FDA批准上市,单药治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。