FDA肿瘤学药物咨询委员会的一次预定会议支持pexidartinib作为治疗有症状的腱鞘膜巨细胞瘤成人患者的指征.
专家组以12票对3票赞成CSF1R抑制剂.
FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的一个预定会议支持pexidartinib作为成人有症状腱鞘膜巨细胞瘤（TGCT）患者治疗的指征。专家组以12票对3票赞成CSF1R抑制剂。
FDA现在必须在8月3日的处方药使用费日期前对pexidartinib的适应症作出决定，2019年2月，
初步批准了pexidartinib的申请。该命名是基于国际第三阶段活跃研究的结果，该研究表明CSF1R抑制剂的总有效率为39.3%（ORR；95%CI，28%-52%），而CSF1R抑制剂的总有效率为0%（95%CI，0%-6%；P<0.0001）在24周的治疗后，根据MRI扫描的中心回顾，服用安慰剂。1
在预定的ODAC会议上，委员会的任务是评估培昔他尼对该患者群体的临床益处，由于对活动性的解释是有限的，因为在25周时有一部分数据丢失在几个次要终点，包括活动范围（ROM）、生理功能和最差僵硬。2
此外，小组还旨在描述接受治疗的TGCT患者肝损伤的风险和派西达尼布在一起。在包括提交给FDA的大多数数据的III期活跃试验中，培昔他尼与丙氨酸氨基转移酶（ALT；67%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST；90%）和总胆红素（12%）的升高有关；这些事件在三分之一的患者中达到3级以上的严重程度。FDA关于ODAC的简报文件还指出，派西达尼布的长期安全性尚不清楚。
“我投了赞成票，’是的’。虽然我很担心药物对肝脏的影响，但这种药物确实有可能改变生命，”教授兼主席Valerae O.Lewis医学博士说，得克萨斯大学安德森癌症中心骨科肿瘤学教授约翰·默里，骨科肿瘤学系。
TGCT，又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎或腱鞘巨细胞瘤，是关节或腱鞘的非恶性肿瘤。该病可能是局部侵袭性和衰弱，并与严重的发病率或功能限制。目前，外科手术是TGCT患者的主要治疗手段，尚无FDA批准的全身治疗方法。
多中心、双盲、Ⅲ期活血试验分为两部分，第一部分为双盲期。在这里，120例有症状的晚期TGCT患者，其中手术切除肿瘤可能导致潜在的功能限制恶化或严重的发病率，被随机分为1:1接受培昔他尼（n=61）或安慰剂（n=59），每天1000毫克，持续2周，然后每天800毫克，持续22周符合入组条件的患者，组织学证实，晚期，有症状的TGCT，可测量疾病≥2cm，按累及ST v1.1标准。患者也按超声或非超声部位以及上肢与下肢进行分层。59%的病人是女性，88%的病人是白种人。中位年龄为45岁（18-79岁）。8%的患者有上肢受累，其余92%有下肢受累。
治疗24周后，主要终点是患者达到完全或部分反应（PR）的百分比，通过使用RECIST 1.1标准的中央读取MRI扫描进行评估。次要终点包括ROM、肿瘤体积评分反应（TVS）、患者报告结果测量信息系统（PROMIS）的物理功能、僵硬度和疼痛减轻的措施。
分析计划中指定了一个分层程序，以便调整测试以下次要疗效结果的多重性：受影响关节活动度相对于第25周同一关节参考标准的基线平均变化；根据集中评估的MRI扫描结果，第25周TVS减少50%的应答者比例；第25周PROMIS生理功能量表基线得分的平均变化；第25周最差硬度数值评定量表（NRS）项目基线得分的平均变化；25周时，平均短暂疼痛量表（BPI）最严重疼痛NRS项目减少≥30%且麻醉性镇痛药使用量（BPI-30）未增加≥30%的患者的应答者比例。
研究结果显示，在第1部分结束时，ORR为39.3%。pexidartinib（范围：4.6+到24.9+）没有达到中位反应持续时间（DOR），安慰剂组也没有。96%的患者的DOR≥6个月，50%的患者的DOR≥12个月。
在中位6个月的随访中，试验中无应答者进展。肿瘤反应用TVS评估，pexidartinib组为56%（95%CI，43.3%-67.5%），安慰剂组为0%（95%CI，0%-6.1%）（P<0.0001）。反应也与患者症状和功能的改善相关。
两组患者的最严重疼痛没有统计学上的显著性差异。此外，与安慰剂组相比，服用培昔他尼组患者的ROM、ORR/TVS、PROMIS的物理功能平均变化和最差僵硬度平均变化的次要终点的改善具有统计学意义，FDA在简报文件中指出，对这些次要终点数据的解释应谨慎看待。这是因为在25周时，ROM（27%）、生理功能（43%）和最严重的僵硬（43%）的缺失数据比例很高。手臂数据缺失的患者比例相似。
在安全性方面，派西达尼布手臂最常见的不良事件（AEs；<20%）是发色改变、疲劳、AST和ALT升高、眼和脸水肿、呕吐、舌音不清和皮疹。13%（n=8）的患者出现严重不良事件。导致停药的不良事件（13%）是ALT/AST和肝毒性增加，33%的患者出现剂量中断。
还有，培昔他尼的患者出现实验室异常，表明药物性肝损伤（4.9%；95%可信区间上限，13.7%）。这些数据与pexidartinib（n=130）临床开发项目中所有TGCT患者的汇总分析结果一致。在TGCT人群中，转氨酶升高和总胆红素升高的大多数人在剂量减少、中断的情况下恢复到基线水平，和/或停止治疗。
使用培昔他尼（n=630）治疗的实体癌或血液癌患者的集合安全人群的额外结果显示，在一个治疗组中，总胆红素≥2 x正常值上限（ULN）和AST/ALT≥3 x ULN。
两名患者pexidartinib（n=768）的整个开发过程经历了不可逆的肝损伤，导致患者死亡1例，第二次肝移植。8名肝活检评估这些肝脏异常的患者显示出肝细胞损伤和导管减少的模式。与安慰剂组相比，派西达尼布组的肝毒性更常见（AST或ALT≥3倍正常上限[ULN]，33%对0%，总胆红素≥2倍ULN，5%对0%）。另外，8名患者因肝AEs而停止了培昔他尼治疗。另外，4名患者出现严重的非致命性不良事件，胆红素升高，其中一名持续了7个月左右，在培昔他尼的非TGCT发展试验中，
，严重肝毒性2例。一例需要肝移植，另一例与死亡有关。
48例（75%）和30例（51%），他们之前在试验的第1部分接受了派西达尼布和安慰剂，并完成了治疗，继续进行第2部分，这是一个开放性的试验扩展部分。在数据截止时，48名接受培昔他尼治疗的患者中有39名和30名之前服用安慰剂的患者中有26名仍在接受第2部分中的培昔他尼。5名患者（6%）因AEs停止使用派西达尼布，6名患者（8%）撤销了继续试验的同意。
一期PLX108-01试验的TGCT队列（n=39）评估了晚期不可治愈实体瘤患者的派西达尼布，也在ODAC简报文件中提到。这些患者的主要疾病特征与活跃试验相似。结果显示，ORR为62%（95%CI，45%-77%），DOR中位数未达到（1.8+至53.1+）。ASCO于2019年1月发布的《选择治疗罕见癌症进展作为年度进展的公告》中也提到了
。3张反对票中的一张是“Doris”斯特雷德，医学博士，医学系教授，胃肠和肝病学系，罗伯特·拉纳，医学博士，佛蒙特州伯灵顿大学医学院。“我很担心丢失的数据，不相信有真正的临床意义的好处。同样，虽然我知道肝损伤不是肝衰竭，但我担心这可能会持续一辈子，我担心没有足够的证据表明在病人的一生中会有严格的监测，”斯特拉德说，
引用了
Tap WD，Gelderblom H，Stacchiotti S，等。ENLIVEN的最终结果：培昔他尼治疗晚期腱鞘膜巨细胞瘤（TGCT）的3期临床研究，临床肿瘤学杂志，2018；36（suppl；abstr 11502）。doi:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.11502。ODAC简报文件。FDA。2019年5月14日出版。https://bit.ly/2Q4VT5p。2019年5月14日访问。Pal SK、Miller MJ、Agarwal N等。《2019年临床癌症进展：美国临床肿瘤学会抗癌进展年度报告》，临床肿瘤学杂志，2019；37（10）：834-849。doi:10.1200/JCO.18.02037
