阿替唑仑单抗在三期CRC试验中不合格

在严重预处理晚期结直肠癌患者的III期研究中,与雷戈拉非尼相比,阿替唑单抗和二甲胺钴联合应用未能显示出显著的疗效.

Cathy Eng,MD

Cathy Eng,MD

联合阿替唑仑珠单抗(Tecentriq)和二甲胺钴(Cotellic)治疗晚期大肠癌(CRC)的第三期研究未能显示出与雷戈拉非尼(Stivarga)相比的显著益处。1

和与雷戈拉非尼相比,联合方案或单药阿替唑单抗显示总生存率(OS)在统计学上有显著改善,未能达到正在进行的III期Imbraze370试验(NCT 02788279)的主要终点。阿替唑单抗和二甲胺四环素组的平均OS为8.87个月(95%可信区间为7.00-10.61),而阿替唑单抗组为7.10个月(95%可信区间为6.05-10.05),而阿替唑单抗组为8.51个月(95%可信区间为7.00-10.61),6.41-10.71)对于雷戈拉非尼,

,PD-L1/MEK抑制剂联合方案先前在一项Ib期试验中进行了研究,该试验证明该疗法对转移性结直肠癌患者具有潜在的抗肿瘤活性。阿替唑单抗和二甲胺四环素诱导的中位无进展生存期(PFS)为1.9个月,中位OS为10个月,3例微卫星稳定(MSS)病患者出现反应。2阳性结果导致了第三阶段研究的开始。

,尽管基础理论得到了临床前数据的支持,我们的研究结果表明,PD-L1免疫检查点和MAPK介导的免疫抑制的双重抑制不足以在免疫排斥肿瘤中产生抗肿瘤免疫反应,如MSS转移性CRC,”由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Cathy Eng博士领导的研究作者在一份结果报告中写道在《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表的第三期试验中,

imbraze370是一项多中心、开放性、随机、对照试验,评估了阿替唑单抗联合或不联合二甲氧钴与雷戈拉非尼治疗不能切除、局部进展或转移性结直肠癌的疗效。这项研究在11个国家的73个学术医疗中心和社区肿瘤学实践中进行。

符合条件的患者的ECOG表现状态为0或1,疾病进展或不耐受≥2个先前的含氟尿嘧啶、奥沙利铂的全身化疗方案,伊立替康在转移灶。以前的EGFR靶向治疗是允许的,但是以前的免疫治疗,MEK/ERK抑制剂和雷戈拉非尼没有。

总共363个病人被随机分为2:1:1,通过静脉给药(IV)每2周给药一次阿替唑仑840mg,再加上每天口服一次cobimetinib 60 mg,持续28天周期的第1到21天(n=183),阿替唑单抗,每3周静脉注射1200毫克(n=90),或雷戈拉非尼,每天口服160毫克,连续28天周期的第1至21天(n=90)。根据病情和首次转移后的时间(±18个月)进一步分层。

微卫星不稳定性(MSI)患者的数量上限为5%,而野生型患者的数量上限为50%。此外,研究者没有增加PD-L1阳性率的登记。

可允许对不良事件(AEs)进行剂量修改或降低。治疗一直持续到失去临床疗效或不可接受的毒性,患者甚至可以继续治疗,尽管他们希望进行放射学检查;但是,治疗臂之间不允许交叉。

试验的主要终点是联合方案与雷戈拉非尼和阿替唑单抗与雷戈拉非尼的比较。次要终点包括研究者通过RECIST v1.1评估的客观反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)和PFS。生命质量和药代动力学生物标记物研究的其他终点尚未报道。

跨越3个治疗组,患者年龄患者年龄51~67岁,以男性、白人和欧洲人为主。大多数患者(约69%)自确诊第一次肝转移后已超过18个月,65%的患者有肝转移。此外,大多数患者(约74%)在转移灶中接受了不超过3行的既往治疗,通常包括既往的靶向治疗。

三组中超过一半的患者的原发肿瘤位于结肠左侧。54%的病人是突变的,只有3%有擦伤。多数患者有MSS或MSI低病变。经Ventana SP142检测,3组中34%至43%的患者PD-L1表达≥1%,44%至47%的患者PD-L1表达<1%。

患者的中位随访时间为7.3个月(范围为3.7-13.6)。联合用药组和雷戈拉非尼组OS的分层危险比(HR)为1.00(95%CI,0.73-1.38;P=.99)。在单用阿替唑仑单抗与雷戈拉非尼的比较中,OS的HR为1.19(95%CI,0.83-1.71;P=0.34)。在意向治疗(ITT)人群中,

,阿替唑仑单抗和二甲氧钴的6个月OS率分别为64.7%(95%CI,57.6%-71.8%)、61.3%(95%CI,50.9%-71.6%)和63.5%(95%CI,雷戈拉非尼为53.0%-73.9%。1年时,联合用药、单用阿替唑单抗和雷戈拉非尼组的OS率分别为38.5%(95%CI,31.2%-45.8%)、27.2%(95%CI,17.6%-37.8%)和36.6%(95%CI,26.2%-47.0%)。

中位PFS为1.91个月(95%CI,1.87-1.97),阿替唑单抗和二甲钴胺组为1.94个月(95%CI,1.91-2.10)单用阿替唑单抗,2.00个月(95%可信区间,1.87-3.61)雷戈拉非尼。联合用药组与雷戈拉非尼组PFS的HR为1.25(95%CI,0.94-1.65),阿替唑仑单抗与雷戈拉非尼组的HR为1.39(95%CI,1.00-1.94)。

ITT组的ORR为3%,阿替唑仑单抗组的ORR为2%,雷戈拉非尼组的ORR为2%,包括部分回应。在3组中,23%、19%和32%的患者病情稳定,疾病控制率分别为26%、21%和34%。

“这些结果强调了将免疫治疗的益处扩大到免疫炎症基线水平较低的患者的挑战,比如那些微卫星稳定的转移性结直肠癌,”Eng等人写道。“将MEK抑制剂添加到抗PD-L1[药物]中的免疫调节作用可能不足以克服微卫星稳定转移性结直肠癌的免疫抵抗,这种肿瘤以其非炎症、非免疫原性表型而闻名。”

DOR为11.4个月(95%CI,2.7-不可估计),单用阿替唑单抗治疗4.8个月(95%CI,3.8-5.8),雷戈拉非尼治疗9.2个月(95%CI,不可估计),联合用药组阿替唑单抗治疗中位数为59.0天(42.0-112.0),阿替唑单抗治疗1.9个月(1.4-3.7),1.4单用阿替唑仑单抗治疗1.0-3.5个月,雷戈拉非尼治疗51.5(42.5-161-5)天。

根据患者亚组对ORR进行事后分析。三个ras突变患者获得了应答,每组一个。此外,半数MSI高的患者(n=6)有反应,4例PD-L1高表达的患者(n=145)有反应,3例联合治疗,1例单用阿替唑仑。在PD-L1—低肿瘤患者亚组(n=166)中,雷戈拉非尼在OS和全氟辛烷磺酸方面均优于其他治疗组。

研究作者指出,“本研究的目的不是评估不同生物标记物亚组的组合,这可能是由于对这种组合敏感。

根据对患者亚组中OS的进一步分析,年轻患者倾向于使用组合臂(HR,0.84)治疗,而老年患者倾向于单独使用雷戈拉非尼(HR,1.50)。使用雷戈拉非尼提高生存率也受到先前接受过大量治疗的患者的负面影响(HR,1.58)。此外,PD-L1—高表达稍有利于联合用药(HR,0.80),而PD-L1-低表达稍有利于雷戈拉非尼(HR,1.26)。

14名随机接受治疗的患者未接受任何治疗,也未纳入安全性分析。在接受联合方案的患者中,99%观察到全因不良事件,92%单独使用阿替唑单抗,98%接受雷戈拉非尼。61%的联合治疗患者出现3/4级事件,31%的阿替唑单抗患者出现3/4级事件,58%的雷戈拉非尼患者出现3/4级事件。联合方案组最常见的3/4级不良事件为腹泻11%,贫血6%,血肌酸磷酸激酶升高7%,疲劳4%。

“这两种药物有非常明显的不良事件特征,Eng等人写道,联合用药似乎不会增加腹泻或结肠炎等重叠性不良事件的发生频率或严重程度。联合用药组40%的患者出现严重不良事件,联合用药组17%的患者出现严重不良事件,联合用药组23%的患者出现严重不良事件。合并臂最常见的严重不良事件为发热,占7%。在联合用药组中,24%的患者对需要全身皮质类固醇的不良事件特别感兴趣,而阿替唑单抗组为9%,雷戈拉非尼组为10%。最常见的需要类固醇的不良事件是皮疹。

21%的患者因不良事件而停用阿替唑单抗加二甲胺钴组,4%停用阿替唑单抗组,9%停用雷戈拉非尼组。联合方案组5例死于AEs,其中2例死于治疗相关性败血症;雷戈拉非尼组2例死于AEs,其中1例死于治疗相关性肠穿孔。在这个队列中,阿替唑单抗治疗没有致命的不良事件。

参考文献:

Eng C,Kim TW,Bendell J,et al。Atezolizumab联合或不联合cobimetinib与雷戈拉非尼治疗转移性结直肠癌(IMblaze370):一项多中心、开放性、第3阶段、随机、对照试验[于2019年4月16日在线发表]。柳叶刀迎面而来。doi:10.1016/S1470-2045(19)30027-0。本德尔J,邦YJ,奇斯,等。阿替唑仑单抗(A)和二甲氧基乙酰胺(C)治疗转移性结直肠癌(mCRC)的安全性和临床活性的Ib期研究。临床肿瘤学杂志。2018年;35(补充4;第560条)。doi:10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.560

达拉非尼(Dabrafenib)副作用厉害吗?

达拉非尼(Dabrafenib)是一种BRAF抑制剂,主要用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期或转移性黑色素瘤和其他一些癌症。虽然达拉非尼在这些癌症的治疗中显示出显著疗效,但也会引起一些副作用。

贝美替尼进医保了么

贝美替尼(Bemartinib)是一种用于治疗癌症的靶向药物,其具体情况可能会影响其是否被纳入国家医保目录。

AURA3研究奥希替尼获得耐药机制

AURA3研究是一项关键的III期临床试验,评估了奥希替尼(Osimertinib)在EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效,尤其是在一线治疗失败后对于获得性T790M突变的患者的疗效。奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI,专门设计用于克服EGFR T790M突变的耐药性。

奥拉帕尼(Olaparib)对卵巢癌的效果

奥拉帕尼(Olaparib)是一种PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂,已被证明在某些类型的卵巢癌治疗中具有显著的疗效,特别是对于携带BRCA1或BRCA2基因突变的患者。