在一次针对肿瘤的采访中，AlexanderE.
Perl博士讨论了海军上将试验的最终结果以及这些结果对实践的影响.
Alexander E.Perl，MD
Alexander E.Perl，MD
Gilterinib（Xospata），一种FLT3抑制剂，显著改善了复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者的总生存率（OS），这些患者存在AFLT3突变，根据在2019年AACR年会上提交的第三阶段海军上将试验的最终分析结果，
基于试验的中期结果，FDA于2018年11月批准了Gilterinib治疗复发/难治性FLT3突变型AML的成年患者。试验的共同主要终点OS和完全缓解（CR）/CR和血液学恢复（CRh）在最终分析中得到满足，与化疗组相比，吉尔替丁组中位OS和CR/CRh几乎翻了一番。
中位OS在随机接受吉尔替丁治疗的患者中为9.3个月（95%CI，7.7-10.7），而在接受化疗的患者中为5.6个月（95%CI，4.7-7.3）。这导致死亡风险降低36%（HR，0.637；95%CI，0.490-0.830；P=0.007）。gilteritinib组的CR/CRh率为34%，而化疗组为15%，
在所有指标上均提高了生存率，改善了应答率，延长了应答时间，以及在门诊环境下服用避孕药可能产生的良好毒性——基于这些数据，gilteritinib已经成为该患者群体的首选治疗选择，”Alexander E.Perl医学博士在接受目标肿瘤学Perl的采访时说，
，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液学/肿瘤学系副教授和艾布拉姆森癌症中心成员讨论了海军上将试验的最终结果以及这些结果对实践的影响。
靶向肿瘤学：最新进展是什么在AML患者的治疗领域？
Perl：AML患者的治疗在两个因素的驱动下取得了许多进展。一是对疾病的生物学有了更好的理解，二是改进治疗方法以满足我们对生物学的理解。在过去的40年里，AML的药物开发非常少，但在我们对疾病生物学的理解上有了真正广泛的扩展。真正的诀窍是把这种理解转化为治疗学。
在过去的几年里，我们已经看到了9种新的AML药物的批准，如果你在这么多年没有药物开发的情况下想一想，这是一个很好的想法，然后看到这一切同时发生。这真的是一个很大的扩展。许多新药实际上是针对特定的生物过程，有时是由我们在AML中反复看到的突变驱动的。我在AACR上提供的数据是这种治疗的一个例子，一种叫做gilterinib的药物，它的靶点是一种在AML中非常常见的突变，叫做FLT3。
靶向肿瘤学：上将试验的基本原理是什么
”
Perl：第三阶段海军上将试验建立在多年来试图为flt3突变患者开发靶向药物的基础上。已经开发的药物是酪氨酸激酶抑制剂。它们都是一个主题的变体，因为它们是关闭基因编码功能的药物，即酪氨酸激酶，实际上是一种酶；它是骨髓中细胞因子的受体，有助于调节骨髓每天制造多少血细胞。在癌症中，肿瘤细胞劫持了这一机制，获得不受控制的生长和受损的分化；当它们应该调节这一机制时，当突变消除了所有这些调节，细胞就继续分裂。这是一种非常增殖的疾病，生长非常迅速。病人从好到病的速度很快，而且常常出现白细胞计数很高的情况。
是指已经开发出了关闭这种功能并抑制这种酶，基本上阻止了这种攻击性表型在它的轨道上消失。它确实可以杀死白血病细胞，显著减少骨髓细胞的数量，这是衡量肿瘤细胞的一个指标。
现在我们开发的第一个FLT3抑制剂根本没有做到这一点。它们可以控制疾病的生长，但不能消除白血病。我们没有看到骨髓细胞减少。我们只能看到外周血细胞减少。并不是说这些药物没有抗白血病的作用；有些药物在临床上是相当有效的，但在联合治疗方案中，不是单一的药物。米多斯塔林（Rydapt）就是一个例子，两年前它被批准与新诊断患者的化疗相结合。这些药物，如米多糖，不是FLT3的选择性抑制剂，在治疗复发或化疗无效的患者中作用非常有限。这些药物似乎只对那些新诊断的、以前没有治疗过的疾病的患者起到一线帮助作用。
从那时起，人们开发出了更有效、更具选择性的药物，包括一种叫做奎扎丁尼的药物和一种叫做索拉非尼（Nexavar）的药物。索拉非尼是FDA批准的治疗不同类型癌症的药物，但它不被批准治疗AML。不过，在这种情况下，它已经被标签外使用，因为它是FLT3的抑制剂。奎扎丁尼是专门设计来抑制FLT3的，效果非常好。我们看到相当多的病人对此有反应。我们对这个反应率非常兴奋，但不幸的是，持续时间相对较短。这是一个问题，因为我们实际上研究了为什么患者会产生耐药性的机制，发现这是由于对抑制剂有耐药性的inflt3新突变所致。
我们真正想要的是一种新的药物，能够有选择地潜在地抑制FLT3，我们在病人身上看到的常见突变，我们称之为aFLT3-ITD突变，还有这些突变赋予了对一些FLT3抑制剂的耐药性。“Kdspekdsp
kdspkdspkdspkdspGilterinib，我们在海军研究的药物，就是一个例子。要说这是一种高选择性、高效力的FLT3抑制剂，已经通过了一期和二期试验，在大剂量范围内具有很好的耐受性，并且很好地击中了靶点，还有很长的路要走。我们进行了相关研究，以了解这种抑制作用有多强，而且总体而言，它对患者的FLT3有很强的抑制作用。这与半数患者的单药反应率有关，这是非常好的，非常有希望的。我们开始将其疗效与第三阶段的最佳治疗方案进行比较，这些是我在海军上将研究中提供的数据。这是一项关于吉尔替丁的注册研究，事实上，该药物是根据吉尔替丁手臂的中期反应分析批准的。我在AACR上提供的数据是这项针对OS主要终点的研究的最终结果。
靶向肿瘤学：你提供了哪些发现
”
Perl：海军上将的研究随机分配了371名患者，这些患者都有复发或难治性AML，并且在研究登记时都检测到aflt3突变。他们以2:1的比例随机分配给单药吉替尼或研究者选择的4种不同化疗方案中的1种，传统上最常用的高强度化疗或低强度化疗方案，如低剂量阿糖胞苷或阿扎胞苷（Vidaza），高强度治疗的
，即米托蒽醌、依托泊苷和中剂量阿糖胞苷或氟达拉滨，阿糖胞苷和GCSF联合伊达柔比星（FLAG-IDA），接受高强度化疗的患者通常在lea住院一个月接受化疗，评估副作用，提供支持性护理。吉尔替丁是一种药丸；我们在门诊每天服用一次，同样是因为它具有相对有利的副作用。本研究的
数据表明，吉尔替丁组的反应率明显较高，完全缓解的反应率几乎或至少是完全缓解的两倍，完全缓解伴部分血液学恢复和OS。这些赦免的期限也相当长。gilteritinib组化疗时间也明显延长。患者服用研究药物的时间中位数超过4个月，而化疗组的治疗时间中位数不到1个月，因此这两组患者的药物暴露情况存在显著差异。
接受吉尔替丁治疗的患者的移植率也较高，约为26%与15%相比，这一点很重要，因为如果我们观察复发/难治性AML的长期预后，实际上只有那些传统上与长期生存相关的接受移植的患者。我们非常兴奋的是，我们不仅有很高的反应率，而且在吉尔特替尼组的研究中存活率也更好。gilteritinib组的中位OS在9.3个月时有统计学改善，而化疗组为5.6个月。此外，与标准化疗组相比，接受吉尔替丁治疗的患者在吉尔替丁组的死亡率降低了36%。吉替尼治疗组1年生存率也增加了一倍多，为37%，而化疗组为17%。吉尔替丁在所有的反应和生存指标上都优于化疗。
靶向肿瘤：这种药物的耐受性如何
”
Perl:所有药物都有副作用。并不是说吉替尼没有副作用。我们所看到的最常见的副作用在患者中通常是可以耐受的；细胞减少、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少，以及肝功能试验（LFT）异常升高，大部分是无症状的，所以我们通常看到1级或2级LFT异常、转氨酶或碱性磷酸酶。我们没有看到任何频率的高胆红素血症。是的，我们看到两臂都有感染。是的，我们看到了其他的毒性，但实际上没有什么是真正的严重的或与化疗相关的吉尔替丁的安全性问题。
在所有的措施上都是有效的提高生存率，更好的反应率，更长的反应持续时间，以及良好的毒性，这些都可以用门诊部设置-根据这些数据，吉尔特替尼已成为该患者群体的首选治疗方案。正如我之前提到的，该药物目前是根据吉尔特替尼组的中期分析反应率批准的。最后我要说的是，虽然我们进行了中期分析，但这并没有改变研究的进行方式。我们并不是为了提前停止这项研究。这纯粹是为了证明该药物有足够的安全性和有效性数据来获得批准。归根结底，是什么显示了吉尔替丁相对于替代品的优越性。
靶向肿瘤学：是否有其他研究关注急性髓系白血病中的吉尔替丁
”
Perl：我们希望真正令人兴奋的事情不是用它来治疗复发或难治，而是防止复发和难治。[我们希望]提高前线化疗的疗效，因为虽然我对我们在复发/难治性环境中提高生存率感到兴奋，但海军上将的长期存活人数很少，我们不能满足于说“我们已经在这里完成了我们的工作”，我们真的需要把这样一种药物提前转移到治疗中。老实说，缺乏大量的surv
