Lori J.
Wirth，医学博士，讨论了目前晚期甲状腺癌患者的治疗方案，以及目前在她的中心进行的一些试验.
她还强调了早期的数据，这些数据已经被提出用于晚期甲状腺癌的靶向治疗.
Lori J.Wirth，MD
Lori J.Wirth，MD
放射性碘治疗仍是许多类型甲状腺癌的标准治疗，但仍有一部分患者会复发或成为碘难治性。针对改变的治疗，如RET，MEK，NTRK提供了治疗这些患者的另一个机会。
“我认为我们有一个非常有说服力的论点，即在这些晚期甲状腺癌患者身上进行分子分析对于鉴别这些患者是否有可以用非常有效的药物治疗的改变是非常关键的，”Lori J.Wirth说，“如果我们研究甲状腺癌患者的基因组学，超过一半的患者将发现可药物治疗的改变。”
在Wirth，Targeted Oncology的采访中，哈佛医学院医学副教授、马萨诸塞州总医院头颈部癌症中心医学主任，讨论了目前晚期甲状腺癌患者的治疗方案，以及目前在她的中心注册的一些试验。她还强调了这些患者中针对靶向治疗提出的早期数据。
靶向肿瘤：我们在这些患者群体中看到的一些近期数据似乎很有希望吗
”
Wirth：甲状腺癌的一大进步是对间变性甲状腺癌（ATC）的新治疗。这并不像一年前在《临床肿瘤学杂志》上发表的那样，是一个重大的新闻，因为ATC是一种真正的侵袭性疾病。ATC的进展非常缓慢，但有一个篮子试验与达布拉非尼（Tafinlar）和曲美替尼（Mekinist）的braf突变癌，不是黑色素瘤，所以有一个篮子的braf突变ATC患者。大约三分之一的ATC患者会有擦伤，作为他们疾病的驱动突变。在这个篮子里，这些病人有65%的应答率，这在ATC中是非常显著的。就在最近，FDA批准了dabrafenib和trametinib用于braf突变体ATC患者。在分化型甲状腺癌（DTC）中，
更为常见，例如大约60%的乳头状甲状腺癌患者中可见这种突变。我们也观察了这些患者中的达布拉非尼和曲美替尼，但我们没有看到有效率比ATC高。尽管如此，在NCCN赞助的随机II期试验中，单用达布非尼或达布非尼加曲美替尼的有效率分别为50%和54%。看来，达布拉芬尼加或减曲美替尼将是一种新的替代疗法，治疗有擦伤的碘难治性DTC患者。
靶向肿瘤学：这些药物对这两个患者群体有什么样的影响
”
Wirth：对于ATC患者来说，让任何药物显示出任何活性都是一个巨大的奖励，因为在达布拉芬尼和曲美替尼数据之前，我们对ATC患者的选择确实很少。标准的治疗方法是细胞毒性化疗，它确实会带来副作用，并且在ATC中最多只有少量的活性。对于在ATC中有brafmutation的患者来说，采用这种靶向治疗的组合是一个巨大的飞跃，基本上使他们从没有好的治疗替代品转变为至少有一个好的治疗替代品。
ATC中还有一些其他的进展值得注意。我们对诺华公司制备的PD-L1抗体进行了一个扩展队列，称为斯巴达留单抗（PDR001），并用斯巴达留单抗治疗了40多名ATC患者。去年在ASCO上发表，我们发现在ATC患者中，spartalizumab的总有效率（ORR）为20%，而这并不是基因型特异性的。值得注意的是，一些有反应的病人似乎有非常持久的反应，这已经在其他可靠的研究中讨论过了莫尔斯。检查点抑制剂似乎对ATC患者有很好的作用。
靶向肿瘤：你认为该领域还有其他重要的最新进展吗
”
Wirth：正如我所提到的，对于有碘难治性DTC的患者，60%的甲状腺乳头状癌患者出现了突变。这是我们所看到的最常见的驱动突变。然而，我们也看到了可操作的故障诊断码中的融合。事实上，DTC在实体瘤中可操作的癌基因融合率最高，因此12%的甲状腺癌具有高度可操作的融合改变。其中两个已经在靶向治疗方面研究过的驱动融合激酶是NTRK和RET。NTRK融合和RET融合都出现在碘难治性DTC患者的子集中。
和NTRK，对NTRK融合导致的碘难治性DTC患者的larotrectinib（Vitrakvi）和entrectinib（Ignyta）进行了研究。这两种药物在NTRK融合型甲状腺癌患者中也显示出显著的活性。总的来说，使用拉洛替尼，NTRK融合瘤有80%的应答率，而且这种跨不同肿瘤类型的活性导致了FDA今年在肿瘤学上的首次不确定肿瘤的批准。有一部分甲状腺癌患者将从目前上市的药物中获益。类似地，entrectinib是一种多激酶抑制剂，可以阻断TRK以及其他激酶，entrectinib在NTRK融合型甲状腺癌中也有类似程度的固体活性研究。
约10%的DTC会发生RET融合，然后很大一部分会发生髓样甲状腺癌（MTC），这是一种不同类型的甲状腺癌，在RET中有激活点突变，RET是一种激酶，被认为是这些癌症以及非小细胞肺癌患者的一个子集的驱动因素改变。目前正在进行二期试验的两种新药是LOXO-292和BLU-667，它们是RET的有效特异性抑制剂。在今年10月的美国甲状腺协会会议上，这两种药物在甲状腺癌中的数据已经被提出，并且这两种药物在RET改变的甲状腺癌中都有很高的ORR，包括DTC中的RET融合和RET突变的MTC。
例如，在LOXO-292试验中，总的来说RET突变的MTC，有59%的ORR与我们看到的反应是非常持久的。另外，真正伟大的是这两种药物都有很好的耐受性。它们对特定的RET抑制剂非常有效，这些抑制剂的副作用曲线偏离了目标，而使用这种有效的策略，副作用曲线实际上是最小化的。从我在诊所所能看到的情况来看，药物的耐受性确实好得多。目前FDA批准用于MTC的药物是卡波坦尼（cabozantinib，Cabometyx）和万德他尼（vandetanib，Caprelsa）。
靶向肿瘤学：你如何看待这一领域的发展
”
Wirth：使用VEGFR多激酶抑制剂进展的碘难治性甲状腺癌的治疗标准是lenvatinib（Lenvima）或sorafenib（Nexavar）。这两种药物都被批准了。我认为我在一线使用的药物是lenvatinib，因为它有非常显著的15个月无进展生存期（PFS）的益处，ORR为65%。这实际上是一种非常好的一线药物，所以很难超过65%的口服补液率和19个月的平均PFS。我们得看看新药上市后会发生什么。在像lenvatinib这样的药物之后，可能会有一些药物在二线使用。例如，BRAF突变型碘难治性PTC达布拉芬尼加/减曲美替尼的应答率约为50%，因此在我自己的实践中，我首先使用lenvatinib，但我有一个很好的二线替代品，尽管在这一点上，达布拉芬尼加/减曲美替尼对这些患者是不受欢迎的。
，而我认为我很有希望。这两种药物都还没有获得FDA的批准，但我们希望将来这些药物将成为RET驱动的甲状腺癌患者的标准治疗方案。我认为在接下来的5年里，我们将考虑如何在患者中真正利用这些非常有前途且耐受性良好的疗法。我们应该在疾病早期使用它们吗？例如，我认为我们将看到大量关于RET抑制剂的未来研究，我希望。
另一件我认为非常重要的事情是，对晚期甲状腺癌进行基因组或分子鉴定并不是这些患者护理标准的常规部分。现在，随着我刚才提到的所有进展，我认为我们有一个非常有说服力的论点，即在这些晚期甲状腺癌患者中进行分子分析，对于确定那些有可以用非常活跃的药物治疗的改变的患者来说，是非常关键的。如果我们研究甲状腺癌患者的基因组学，我们一半以上的患者会发现可药物治疗的改变，所以我真的认为我们需要把这种检测作为治疗的标准。例如，它现在被纳入NCCN晚期甲状腺癌治疗指南中
