Neelima Denduluri，医学博士，根据来自PALOMA-2，MONALEESA-2和-7，以及MONARCH 3试验的数据，讨论了每种CDK4/6抑制剂作为潜在的一线和二线疗法，这些试验获得了批准.
Neelima Denduluri，MD
Neelima Denduluri，MD
更有效的治疗方案，如CDK4/6抑制剂的出现，使医生能够为激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者提供更好的疾病控制率和改善的生活质量，医学博士Neelima Denduluri解释道：
“我们的治疗目标是在保持生活质量的同时控制疾病，[同时尽可能推迟]化疗的需要，”Denduluri说，
三种CDK4/6抑制剂已经获得FDA对该患者群体的批准：palbociclib（Ibrance）、核糖库（kiskali）和阿贝马西库（Verzenio）。丹杜鲁里最近根据PALOMA-2、MONALEESA-2和-7以及MONARCH-3试验的数据讨论了每种CDK4/6抑制剂作为潜在的一线和二线治疗方法，这些试验获得了批准，PALOMA-2研究中的
，绝经后晚期治疗的雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性的患者（n=666）被随机分为2:1组，每天两次服用125毫克的帕泊昔单抗，为期3周，休息1周，每天两次服用2.5毫克的来曲唑，或安慰剂加来曲唑。结果显示，与安慰剂组相比，帕波西立/来曲唑组在24.8个月的中位无进展生存率（PFS）和降低风险方面具有优势（HR，0.58；95%CI，0.46-0.72；P<0.001）。1 2017年，FDA批准该联合治疗ER阳性的绝经后妇女，HER2阴性转移性疾病。1
在MONALEESA-2中，绝经后晚期、治疗幼稚、ER阳性、HER2阴性疾病（n=668）的患者被随机分为1:1，每天两次服用600毫克核糖库，为期3周，1周的休息时间加上2.5毫克来曲唑每日两次或安慰剂加上来曲唑。2相同的随机化和给药时间用于MONALEESA-7试验，所有患者之前都接受过GnRH激动剂，Denduluri指出。尽管这项研究仅限于绝经前/围绝经期患者（n=672），但Denduluri解释说，有3名妇女可能曾接触过三苯氧胺或芳香化酶抑制剂（AI）。然而，
由于三苯氧胺延长了QTc的时间，医生警告不要在实践中与核糖结合使用，Denduluri解释道，他只建议使用人工智能或fulvestrant。
在2017年3月，FDA根据MONALEESA-2试验的结果，批准了核糖结合人工智能用于一线治疗，该试验在中位PFS在PALOMA-2试验中可见。2018年7月，根据MONALEESA-7的结果，核糖体库的标签扩展到绝经前/围绝经期HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者，这表明联合治疗组与人工授精单药治疗组在27.5个月和13.8个月（HR，0.569；95%CI，0.436-0.743）在MONARCH 3试验中检测了
abemacilib，在该试验中，HR阳性的绝经后妇女，HER2阴性转移性或局部晚期乳腺癌患者，尚未接受全身治疗（n=493）被随机分为2:1组，每天两次服用150毫克阿贝麦西林加1毫克阿那曲唑或2.5毫克来曲唑，或安慰剂加上阿那曲唑或来曲唑。Denduluri说，Abemacilib组和AI组的平均PFS发生率分别为28.2个月和14.8个月（HR，0.54；95%CI，0.418-0.698；P<0.0001）。4
“不管你使用哪种内分泌治疗骨干和哪种CDK4/6抑制剂，危险率似乎非常相似。“它们似乎全面改善了PFS。”
就毒性而言，所有这3种药物都与中性粒细胞减少和疲劳有关，尽管核糖体和abemaciclib与肝毒性有关。然而，与其他2种药物不同的是，Abemacilib与早发性腹泻和静脉血栓栓塞事件的发生率较高相关，据报道，Denduluri。
“我们可能必须减少剂量，但如果必须减少剂量，患者可能会从药物中获得同样程度的益处，Denduluri说，
除了联合使用外，所有3种抑制剂都显示出单药活性，尽管根据Denduluri的说法，Abemacilib似乎显示出最单药活性。作为FDA唯一批准的CDK4/6单药治疗，阿贝麦昔单抗作为单药给药时，应每日两次，剂量为200mg。如果患者进行一线治疗，
，来自PALOMA-3和MONARCH-2试验的数据表明，这些药物在二线环境中也具有重要的临床价值，特别是在内分泌治疗进展后与fulvestrant联合使用。
在PALOMA-3中，palbociclib和fulvestrant联合治疗对HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的总体生存率（OS）有临床意义的改善。试验的初始数据作为2016年2月FDA批准在先前内分泌治疗进展后联合用药的基础。在44.8个月的中位随访中，palbociclib联合治疗组的中位OS为34.9个月，而fulvestrant/安慰剂组的中位OS为28.0个月，其中palbociclib组的中位OS为39.7个月，而安慰剂组为29.7个月。
研究者注意到无论患者是否接受过化疗都有益处，丹杜鲁里说：
“化疗的中位时间几乎翻了一番，分别是17.6个月和8.8个月。”。“当我们与我们治疗的女性或男性交谈时，我们希望延长化疗的时间。”
在MONARCH 2试验中，患者被随机分为Abemacilib加fulvestrant（n=446）或fulvestrant加安慰剂（n=223）。登都鲁里解释说，尽管大多数患者是绝经后妇女，但围绝经期妇女有资格登记。Denduluri解释说，Abemacilib组的中位PFS为16.4个月，fulvestrant组为9.3个月（HR为0.553；95%CI为0.449-0.681；P<0.001）。6
根据现有数据，没有证据表明1个CDK4/6抑制剂优于另一个。根据FDA对PALOMA-2和-3，MONALESSA-2，monar-2和monar-2，monar-3试验的联合分析，无论黄体酮受体状态，小叶或导管疾病的证据，骨或内脏疾病，新发转移疾病，患者的疗效相同，丹杜鲁里说，或者从辅助治疗开始有一个超过12个月的无病间隔期。7
这样，医生在决定药物之间的关系时，应该采取临床谨慎的态度，通常根植于药物的毒性特征或患者的共病。例如，肠易激综合征患者由于试验中观察到的高腹泻率，可能不适合使用阿贝麦昔单抗。此外，与palbociclib和ribociclib相比，基线血量低的患者使用abemaciclib可能更好。
作为一线治疗或随着内分泌治疗的进展，CDK4/6抑制剂在晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的PFS中显示出一致的益处，无论内分泌骨干、更年期状态或临床病理特征如何，Denduluri得出结论。
参考文献：
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