美国食品及药物管理局（FDA）已将培溴利珠单抗列为治疗进展期小细胞肺癌患者的首选药物，这些患者的病情已在治疗前2个以上的疗程中恶化.
Jonathan Cheng，医学博士
Jonathan Cheng，MD
Pembrolizumab（Keytruda）已被FDA授予治疗进展期小细胞肺癌（SCLC）患者的优先审查称号，这些患者的疾病已在2个以上的既往治疗路线后进展。1
来自第二期KEYNOTE-158和第二期KEYNOTE-028的队列研究结果根据该申请所依据的研究，彭布罗珠单抗对晚期和广泛期SCLC患者的总有效率（ORR）分别为19%和33%。2,3根据《处方药使用费法案》，FDA将在2019年6月17日或之前对sBLA做出决定。
有重大需求对于小细胞肺癌的新治疗方案，其5年生存率仅为6%，“PD-1抑制剂的开发商默克研究实验室肿瘤临床研究副总裁Jonathan Cheng博士说。“Keytruda已经被确定为许多晚期非小细胞肺癌患者的重要治疗选择，这种接受为潜在的更多患者提供了一个机会。”
在第二阶段的KEYNOTE-158篮子研究（NCT02628067）中，有10种肿瘤类型加上微卫星不稳定性高（MSI-H）癌的患者，包括晚期SCLC，被纳入研究，而不考虑生物标记物的状态。患者接受培溴利珠单抗200毫克静脉注射（IV）治疗，每3周一次，持续2年，直至病情恶化、毒性不可接受或研究停药。对患者进行生存随访。根据RECIST v1.1标准对主要终点进行集中评估；次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、反应持续时间和安全性。生物标记物亚组的疗效是一个探索性终点。
符合入选SCLC队列的条件，患者有不可切除和/或转移性疾病，进展或对标准治疗不耐受，ECOG表现状态为0或1，≥1个可测量病变，用于生物标记物评估的可评估肿瘤样本，SCLC队列中无自身免疫性疾病或非感染性肺炎。
（n=107），中位年龄为63岁（24-84岁），75名患者为男性。35%（n=37）和65%的患者的心电图表现状态分别为0和1。15%（n=16）的患者有脑转移。组织学方面，类癌1%（n=1），神经内分泌肿瘤7%（n=7），小细胞癌93%（n=99）。1例患者曾接受过新辅助/辅助治疗，45例（n=42）接受过1次，34%（n=36）接受过2次，23%（n=25）接受过3次以上的治疗。
此外，39%（n=42）的肿瘤为PD-L1阳性，47%（n=50）为PD-L1阴性，14%的患者无价值。91%的肿瘤不是MSI-H，9%是无价值的。
在107例患者中的中位随访期为9.3个月（范围0.5-22.3），结果显示ORR为18.7%（95%CI，11.8-27.4）；这包括3例完全反应（CRs）、17例部分反应（PRs）和12例稳定疾病。62例为进行性疾病，疾病控制率为30%。未达到反应持续时间的中位数（范围：2.1+至18.7+）.
”
中位PFS为2.0个月（95%CI，1.9-2.1），中位OS为8.7个月（95%CI，5.6-12.0）.
阳性人群的反应较高，ORR（95%CI，21.6-52.0）为35.7%PD-L1阴性组的ORR（95%可信区间，1.3-16.5）。PD-L1阳性组和阴性组的中位PFS分别为2.1个月（95%CI，2.0-8.1）和1.9个月（95%CI，1.6-2.0）。然而，PD-L1阳性组（14.9个月；95%CI，5.6-NR）的中位OS高于PD-L1阴性组（14.9个月；95%CI，5.6-NR）e（5.9个月；95%CI，3.3-10.1）.
关于安全性，60%的患者出现所有级别的不良事件（AEs），其中≥10%的患者出现AEs，包括疲劳（14%）、瘙痒（12%）、甲状腺功能减退（12%）、食欲下降（10%）和恶心（10%）。12%的患者出现3/4级AEs；2%的患者出现3/4级胰腺炎。此外，在安全随访期间发生了2例与治疗相关的致命不良事件，肺炎和脑病。
所有级别的免疫介导不良事件和输液反应包括甲状腺功能减退（12%）、甲状腺功能亢进（7%）、严重皮肤反应（3%）、肾上腺功能不全（2%）、肾炎（2%）、胰腺炎（2%），肺炎（2%）、结肠炎（1%）、输液反应（1%）和甲状腺炎（1%）。发生率为1%的3级免疫介导不良事件为严重皮肤反应、肾上腺功能不全、肺炎和结肠炎；发生率为2%的患者为3级免疫介导胰腺炎。在国际、非随机、多臂、Ib期KEYNOTE-028篮试验（NCT 02054806）中，
，研究人员评估了培溴利珠单抗治疗晚期实体瘤的安全性和有效性。
。SCLC队列包括163名患者，他们于2014年3月至2015年5月接受了入组筛查，其中145名患者的活检样本用于PD-L1评估。46例（31.7%）PD-L1表达阳性，15例不符合纳入标准。最终，24名患者接受了治疗。
。治疗患者的中位年龄为60.5岁（41-80岁），14名患者（58.3%）为男性。所有患者均曾接受过SCLC的化疗，87.5%的患者曾接受过≥2个疗程的化疗。所有患者都曾接受过铂和依托泊苷作为一线治疗，11名（45.8%）患者接受过拓扑替康或伊立替康的二线治疗。
患者在24个月内每2周接受10 mg/kg的培溴珠单抗，直至病情恶化、毒性不可耐受、医生决定中止治疗，或撤销同意。
的中位随访期为9.8个月（范围0.5-24.4），结果表明，培溴利珠单抗导致广泛期SCLC患者的ORR为33%；1例（4.2%）出现CR，7例（29.2%）出现PRs，1例（4.2%）病情稳定<6个月。13名患者（54.2%）的总体反应最好，其中
的中位反应时间为2.0个月（范围1.7-3.7），中位反应持续时间为19.4个月（范围≥3.6-20.0）。此外，这些反应是持久的，在数据截止时仍有3名患者在接受治疗。
此外，中位PFS为1.9个月（95%CI，1.7-5.9），估计6个月PFS为28.6%，估计12个月PFS为23.8%。中位OS为9.7个月（95%CI，4.1-NR）。估计的6个月和12个月OS率分别为66.0%和37.7%。关于安全性，
所有患者均出现AEs；最常见的所有级别AEs为乏力（n=7）、疲劳（n=7）、咳嗽（n=6）、关节痛（n=5）、腹泻（n=5）、失眠（n=5）和皮疹（n=5）。此外，
，16例（66.7%）出现与治疗相关的不良事件，最常见的是关节痛、乏力和皮疹（各4例），以及腹泻和疲劳（各3例）。8例（33.3%）AEs≥3级，其中2例AEs与治疗有关。一名患者出现3级胆红素升高，另一名患者出现3级乏力和5级结肠炎/肠缺血。
另一名患者出现2级自身免疫性甲状腺炎，1例患者出现1级输液相关反应，发生在第2个周期，并在彭布罗珠单抗中断后消失。在第3次循环中，该反应再次发生，并再次与培溴利珠单抗结合解决腐败。该患者随后因疾病进展而停止治疗。
彭布罗利珠单抗也正在探索与依托泊苷和铂类化疗联合治疗新诊断的患者，正在进行的第三阶段KEYNOTE-604研究（NCT03066778）中的广泛阶段SCLC。
参考文献：
FDA优先审查默克公司为KEYTRUDA®；（pembrolizumab）晚期小细胞肺癌（SCLC）患者第三线治疗提供的补充生物制剂许可证申请。默克。2019年2月20日出版。https://bit.ly/2TTkawm。2019年2月20日访问。Chung HC、Lopez Martin J、Kao S等。彭布罗珠单抗治疗晚期小细胞肺癌的2期研究：KEYNOTE-158.临床肿瘤学杂志。2018年；36（补充；第8506条）。doi:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8506。Ott PA、Elez E、Hiret S等。彭布罗利珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌：来自Ib期KEYNOTE-028研究的结果。临床肿瘤学杂志。2017年；35（34）：3823-3829。doi:10.1200/JCO.2017.72.5069
