Ibrutinib和Palbociclib联合治疗MCL

根据最近发表在《血液》杂志上的一期剂量发现研究结果,ibrutinib和palbociclib联合应用似乎是一种可行且有效的治疗方案.

Peter Martin,MD

Peter Martin,MD

ibruvica和palbociclib(Ibrance)联合治疗原发性套细胞淋巴瘤(MCL)是一种有效可行的治疗方案,根据最近在血液中发表的一期剂量发现研究的结果,在本研究中,我们发现ibrutinib和palbociclib的结合是可行和有效的…。“我们(还)发现,对以伊布替尼为基础的联合疗法的应答者的治疗失败率很低,”纽约威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心医学博士彼得·马丁领导的作者写道。“虽然基于BTK抑制剂的组合似乎很有希望,但它们对单一药物伊布替尼的改善程度尚不清楚…。需要随机试验来确定对疗效和安全性的真正影响。

这项研究源于作者对近一半接受伊布替尼单药治疗的MCL患者在第一年出现治疗失败的探索。“我们以前已经证明,口服特异性CDK4/6抑制剂palbociclib诱导的G1细胞周期阻滞延长,可以克服原代人MCL细胞和表达野生型BTK的MCL细胞株的ibrutinib抗性,他们写道:

Martin等人着手确定二期试验的推荐剂量,目前正在进行中。他们的第二个目标是探索该方案的毒性和活性特征。

他们招募了27名先前接受过MCL治疗的患者。其他包涵体因素有良好的ECOG表现状态和骨髓及其他器官功能。排除先前使用BTK或CDK4/6抑制剂治疗的患者。

治疗包括每天服用伊布替尼和在每28天周期中服用21天的帕泊昔单抗,如下所示:

水平

伊布替尼

帕泊昔单抗

数量是的5

560 mg

125 mg

5

治疗持续到患者病情进展、毒性变得不可接受或退出试验为止。

Martin等人将最大耐受剂量确定为4级、ibrutinib 560 mg和palbocibiblib 100 mg。在剂量水平5时,5名患者中有2名出现3级皮疹作为剂量限制性毒性(DLT)。一名患者在3级剂量水平出现DLT,4级中性粒细胞减少持续超过7天。

出现多种3-4级毒性,包括中性粒细胞减少(41%)、血小板减少(30%)、贫血(15%)、高血压(15%)、发热性中性粒细胞减少(15%)和肺部感染(11%)。此外,每例患者中有2例出现上呼吸道感染(7%)、疲劳(7%)、ALT/AST升高(7%)、皮疹(7%)、高血糖(7%)和肌痛(7%)。

其他显著不良事件(AEs)包括病毒性肝炎1级复活、艰难梭菌2级感染,3级水痘-带状疱疹病毒性脑炎、3级甲型流感感染、3级心房颤动、3级射血分数下降、3级肺炎和4级胃出血。每一个都发生在一个病人身上。

总共有4个病人需要剂量中断。8例患者在治疗期间需要减少剂量,主要是由于细胞减少。

,中位随访25.6个月,2年无进展生存率(PFS)为59.4%(95%置信区间,37.9-80.9)。两年总生存率(OS)为60.6%(95%CI,41.1-80.1)。

作者发现PFS与MIPI评分、Ki67或对上次治疗的反应无相关性。11名患者死亡,其中9人死于MCL。另外,1名患者死于异基因干细胞移植的并发症,1名死于与MCL或研究治疗无关的未知原因。疾病进展后的中位生存期为5个月。

18名患者(67%)对治疗有反应;其中10名患者达到完全反应(CR;37%)。

9名患者对他们最近的治疗没有记录的反应。其中2例达到CR,1例达到PR,Ki67>30%者7例,5例有反应,其中3例有CR,高危MIPI评分者7例,4例有反应。其中一名患者有CR.

Martin等人指出,尽管反应明显持久,但67%的总反应率与单药伊布替尼II期关键试验中报告的反应率相似。他们写道:“在伊布替尼、利奈度胺和利妥昔单抗的试验中发现了类似的经验,其有效率为76%(CR 56%)和伊布替尼加维尼托拉克的试验,其有效率为71%(CR 60%)。“与上述两项研究一样,我们发现对伊布替尼联合用药的应答者治疗失败率较低,但是,大约三分之一的原发性BTK抑制剂耐药患者似乎不太可能接受基于BTK抑制剂的联合治疗。“2-4”

他们建议临床医生寻找BTK抑制剂耐药患者的临床试验。

参考文献:

Martin P,Bartlett NL,Blum KA等人。ibrutinib联合palbociclib治疗原发性套细胞淋巴瘤的一期临床试验。于2019年1月28日在线发布。内政部10.1182/blood-2018-11-886457。Wang ML,Rule S,Martin P等。Ibrutinib靶向BTK治疗复发性或难治性外套膜细胞淋巴瘤(英文)。2013年;369(6):507-516。杰克曼M,埃斯克兰德CW,哈钦斯M,等。伊布替尼、利奈度胺和利妥昔单抗治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(PHILEMON):一项多中心、开放标记、单臂、2期试验。Tam CS,Anderson MA,Pott C等。伊布替尼联合威尼斯托克治疗套细胞淋巴瘤。2018年;378(13):1211-1223

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