Harry P.
Erba，医学博士，最近谈到了他在治疗原发性骨髓纤维化和真性红细胞增多症患者时所做的治疗考虑和决定.
Erba在一次有针对性的肿瘤学现场病例同侪观点演讲中，向一组人解释了他基于2个病例情景的骨髓增生性肿瘤患者的治疗决定.
Harry P.Erba，医学博士，
Harry P.Erba，医学博士，最近谈到了他在治疗原发性骨髓纤维化（PMF）和真性红细胞增多症（PV）患者时所做的治疗考虑和决定。埃尔巴，杜克大学医学教授兼白血病项目主任，在一次针对性的肿瘤学基于病例的同行观点陈述中，向一组患者解释了他基于2个病例场景的骨髓增生性肿瘤（MPN）患者的治疗决定。
病例1
2016年1月
一名59岁男子向他的医生介绍疲劳和腹痛症状持续3个月；他还报告瘀伤增加。体格检查显示他的脾脏在左肋缘下6厘米处可以触及。
他的基因检测对jak2v617f突变呈阳性。骨髓活检显示巨核细胞增生和异型性，有网织蛋白纤维化的证据，血液涂片也显示白质造血细胞增多。
实验室检查结果如下：红细胞计数（RBC），3.20×1012/L；血红蛋白（Hb），9.3 g/dL；红细胞压积（HCT）血液测试，34%；平均红细胞数容积（MCV），93.1 fL；白细胞计数（WBC），12.1 x 109/L；血小板计数（PLT），247 x 109/L；外周血（PB）爆炸，0%。
您对本例的一般印象如何
这个病人是一个59岁的男人，他向他的医生提出了持续3个月的疲劳和腹痛症状。他还报告说瘀伤增加。体检时，他脾肿大，左肋缘下6厘米处可触及脾脏。他的血细胞计数显示贫血，血红蛋白为9.3g/dL，白细胞为12.1x 109/L，正常血小板为247×109/L，没有铅爆炸。外周血进行聚合酶链反应（PCR）分析，结果显示存在JAK2V617F突变，
骨髓活检显示巨核细胞增殖异常，并有网织蛋白纤维化的迹象。当看血涂片时，有证据表明白质乳头状细胞增多症，即指代细胞或泪滴细胞、核红细胞和一些巨大的血小板。
PMF的诊断标准是什么
”
根据世界卫生组织（WHO）2016年的诊断标准，PMF的诊断有3大4小标准。首先，骨髓应表现出巨核细胞增生和异型性，典型的巨核细胞具有高分裂和高染色细胞核，至少存在2个网织蛋白纤维化。在这一点上，有一个纤维化前或骨髓纤维化细胞阶段，你不需要看到网织蛋白纤维化。但是，巨核细胞增生伴非典型和粒细胞增生是重要的。
第二个标准是排除患者出现实验室值和骨髓的其他原因，如慢性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征。另外，我想提醒人们，自身免疫性MF在其他自身免疫性疾病的背景下可以引起显著的骨髓纤维化。在疾病方面确实有一个完整的列表需要排除。
第三个标准是克隆性的一些证据。这包括寻找jak2v617f突变，约50%到60%的PMF患者中发现，约20%到30%的PMF患者中发现这种突变，或约10%的PMF患者中发现mpl突变。大约有10%的患者没有这些突变，需要观察其他形式的克隆性，如细胞遗传学改变或其他突变，包括XL1和DH1/2。当然，我们也需要确保没有网状蛋白纤维化的原因上睑下垂。超过90%的大多数患者最终将需要对其疾病进行治疗。
治疗不足的风险是什么
”
根据COMFORT-I研究的结果，这些患者治疗不足的风险不使用JAK1/2抑制剂是疾病可能进展到这样的程度，即使以后进行干预，您也可能无法像之前开始治疗一样影响生存。风险是错过了提高生存率的机会。
其次，在适当的患者中，allo-SCT是唯一的治疗选择，对于有进展性疾病和中、高危疾病的患者应予以考虑。处理这些病人的棘手部分是考虑allo-SCT。在移植的风险可能大于益处的情况下，这不应该在移植过程中过早完成。但如果有疾病进展的迹象，转介到移植中心可能是非常重要的。如果你错过了这个机会，转诊病人来不及进行移植，他们可能无法接受手术。在PMF的晚期并发症可能更严重，这些患者中的许多人可能会被拒之门外。
病例2
2015年1月
一名39岁男性，头痛，可触及脾肿大（肋缘以下2厘米）。当时他是一天一包的吸烟者，但没有血栓栓塞事件。
PCR对jak2 v617突变呈阳性，他被诊断为PV。患者根据需要开始静脉切开，每日服用低剂量阿司匹林。
2016年1月
患者在过去3个月内进行了3次静脉切开，并抱怨头晕、头痛、恶心和腹部胀满。脾长16cm，脾体积2847cm3。他的实验室值值得注意的是：HCT，48.5%；WBC 14.8 x 109/L；PLT，709 x 109/L。
您对这个病例的一般印象如何
这个病人是一个39岁的男性，他有头痛和明显的脾肿大。他是个烟民，但之前没有血栓栓塞事件。因此，根据年龄和血栓栓塞事件的缺乏，他有低风险的疾病，这证明是PV，如他的血液计数和aJAK2V617F突变阳性的PCR分析所示。该患者有白细胞增多、血小板增多和PV表现。
他根据需要开始静脉切开和每日小剂量阿司匹林。这是一种合适的治疗方法，因为他不存在血栓事件的高风险。他没有脾脏的症状，脾脏只有2厘米。该病例没有提到与PV相关的任何其他症状，如发烧、体重减轻、疲劳或盗汗。头痛最有可能是由于PV，这是可以控制的。
他确实有白细胞增多和血小板增多。白细胞增多与血栓性事件的高风险相关，但单凭这一风险因素尚不清楚是否应使用骨髓抑制性化疗。不过，这并不是不恰当的。这个病人是从静脉切开和低剂量阿司匹林开始的。其原因是，在罗伯托·马奇奥利医学博士和新英格兰医学杂志上发表的一项研究中，将红细胞压积保持在45%以下已被证明可降低因血栓栓塞事件和动脉血栓形成而死亡的风险。2与45%的较低严格的红细胞压积控制相比50%。这些事件的风险从9.8%下降到3年后的2.7%，
他在过去3个月里连续接受了3次静脉注射，他仍然抱怨头晕和头痛。他也有一些恶心和腹胀，他的脾脏更大。我们有进展性脾肿大的症状。他是仍需抽血，红细胞压积为48.5%，白细胞数为14800，血小板数为709000。
有哪些治疗选择
”
此时单纯静脉切开是不合理的。他有症状性脾肿大和进行性白细胞增多，这可能与较高的血栓事件风险有关。所以，我认为现在应该考虑细胞减少疗法。在此还需要注意的是，该患者每3个月进行一次重新评估，这是该研究开发的第一年。
用于细胞还原治疗，您可以选择羟基脲（Hydrea）或干扰素。羟基脲通常是我们使用的，因为它的成本较低，病人的耐受性和血液控制。羟基脲的问题是，有些人认为这可能是白血病，特别是在一个40岁以下的男子，如这一个。有些人可能担心，经过几十年的羟基脲治疗，他患白血病的风险可能更高。干扰素可以[作为另一种选择]使用。它不会带来我们能察觉到的白血病发生的风险。然而，它确实有一些其他的不良事件，使病人很难容忍。即使他还不到40岁，我个人还是会选择羟基脲来治疗这个病人。
他根据需要继续进行静脉切开，阿司匹林继续使用。他开始每天服用500毫克羟基脲。
2016年7月
患者6个月后回来。他的脾脏有点小，他做了两次静脉注射。实验室值值得注意的有：HCT，47.5%；WBC，13.2 x 109/L；PCT，650 x 109/L。
在疾病进展后，您对本例的印象如何
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我们继续用静脉切开术和阿司匹林治疗，每天500毫克加入羟基脲。六个月后，脾脏变小了一点，他还需要做静脉切除术，他仍然有白细胞增多和血小板增多，尽管情况更好。
在用羟基脲治疗疾病进展后，你有什么治疗选择
”
我们从羟基脲开始，他每天只服用500毫克，所以我认为在完全放弃治疗之前，将该患者的剂量推到最大耐受剂量（MTD）是合理的，因为他对羟基脲有耐受性。我不会继续使用羟基脲，我会将剂量增加到MTD希望每天至少2克，给他做3个月的试验。
我认为换用另一种骨髓抑制药物，如干扰素，为时过早。我们没有宣布他对羟基脲不耐受或耐药，所以我不认为他是软骨霉素的好候选人。在这种情况下，就是这样做的。羟基脲被推到每天2000毫克。我建议患者一次服用所有4粒胶囊以提高依从性，或者你可以将其分成每天2次。过去，你开始减少对治疗的依从性。我试着每天给羟基脲一次或两次。
羟基脲在接下来的3个月内增加到2000毫克/天。
2017年1月
患者6个月后返回，腹部有一些胀满、瘙痒，仍需静脉切开。他还有不宁的双腿，并抱怨舌头疼痛和食物味道“很有趣”。实验值显示：HCT，46.5%；WBC，11.6 x 109/L；PCT，580 x 109/L。
您对该患者治疗反应的印象如何
”
尽管羟基脲剂量增加，但仍有腹胀。现在，他得了瘙痒。他仍然需要静脉切除术，这导致了缺铁不宁的腿和食物味道好笑。所以，这是铁缺乏的症状。
时你看他的血液计数，他仍然有白细胞增多症和血小板增多症。在这一点上，我觉得说他对羟基脲的作用有抵抗力很舒服。他能忍受，他没有细胞减少，胃肠道中毒，也没有提到腿部溃疡或其他异常中毒，如鳞状细胞癌，肺毒性或发烧。然而，他显然没有一个最佳的反应。他仍有脾肿大的症状。他现在有一个症状直接从光伏，这是瘙痒。而且，虽然正在使用静脉切开术，他是缺铁和症状。所以，他不能容忍那么好。有一些回顾性的数据表明，一年内3次以上的抽血可能会导致更糟糕的结果。
目前有哪些治疗选择
”
我认为考虑将该患者每日两次以10毫克的剂量转换为软骨痛是非常合适的，因为他有PV失控的迹象。他还有持续性白细胞增多症。在Marchioli出版物中，WBC超过11，与WBC为7000或以下的患者相比，000与发生血栓事件的概率有统计学意义上更高的相关性。
软骨髓炎尼现已被纳入国家综合癌症网络（NCCN）指南，作为对羟基脲或干扰素不耐受或抵抗的患者的一种选择。它们还包括患者是否由于缺铁、进行性脾肿大（如腹胀）和症状性血小板增多而持续需要静脉切开或耐受性差。他没有进行性白细胞增多症，但有持续性白细胞增多症，尽管甲氨蝶呤。他有瘙痒的疾病相关症状。他符合NCCN指南中关于转为ruxolitinib的一些标准。请记住，当你开始使用软骨素时，在最初的几个月内，PCT实际上可能会上升，但最终会下降。
这组患者使用软骨素的理由是什么
”
反应性试验显示了软骨霉素在这组患者中的益处，60%的患者有红细胞压积控制，近25%的患者有完全血液学缓解。
参考文献：
Verstovsek S，Mesa RA，Gotlib J等。柔红霉素治疗骨髓纤维化的双盲安慰剂对照试验。2012年；366（9）：799-807。doi:10.1056/NEJMoa1110557。Marchioli R，Finazzi G，Specchia G等；细胞光伏合作组。真性红细胞增多症的心血管事件和治疗强度。2013年；368（1）：22-33。doi:10.1056/NEJMoa1208500。Vannucchi AM、Kiladgian JJ、Griesshammer M等。柔红霉素与标准疗法治疗真性红细胞增多症的比较。2015年；372（5）：426-435。内政部：10.1056NEJMoa1409002
