根据一项开放性II期试验的结果,BTK抑制剂阿卡拉布丁尼在新诊断或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者中显示出良好的应答率.
克莱尔孙,医学博士
克莱尔孙,医学博士
根据一项开放性二期试验的结果,BTK抑制剂阿卡拉布丁(Calquence)在新诊断或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中显示了很有希望的应答率。在45个可评价疗效的患者中,
患者中,7名治疗幼稚的患者在100mg/BID剂量下接受阿卡布丁治疗,以及15名复发/难治性疾病患者中的14名患者出现反应。在23名每天服用200毫克美沙拉秦的患者中,9名治疗初期患者中有7名出现反应,14名复发/难治性疾病患者中有12名出现反应。
两种剂量都有可接受的毒性,因为没有患者需要剂量延迟或修改,在2018年ASH年会上报告的48名安全性可评价患者中,有3名因不良事件(AEs)而停止治疗。
这项研究的目的不是检测给药组之间临床结果的统计显著性差异。在淋巴结和外周血中,100毫克BID比200毫克QD剂量更快地达到接近完全的目标覆盖率(BTK占用率),国立心肺血液研究所的Clare Sun博士说,
“这些结果支持阿卡拉布丁尼治疗复发/难治性和高危治疗单纯性CLL患者的进一步研究,以及正在进行的阿卡拉布丁尼100mg BID剂量的试验,”Sun补充说,
BTK有在B细胞受体信号传导中起关键作用,是CLL的有效治疗靶点。初步临床研究表明,选择性共价BTK抑制剂阿卡拉布丁治疗CLL患者,包括高危患者,具有良好的疗效和安全性。Sun和他的同事报道了阿卡布丁在复发/难治性CLL患者和高危未经治疗的CLL患者中进行的II期评估的结果。
这项研究共涉及48名患者,16名高危未经治疗的CLL患者和32名复发/难治性疾病患者。患者被随机分为两种不同的给药方案,28天为一个周期,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
研究者将“高风险”定义为与del(17p)或p53ornotch突变相关的CLL。诊断为CLL或小淋巴细胞淋巴瘤的患者是合格的。
主要终点是研究者评估的总体应答率,包括完全应答、部分应答和部分应答伴淋巴细胞增多。在第2、6、12、24和36个周期的基线和第28天评估疾病状态。次要终点包括安全性;外周细胞、淋巴结和骨髓中BTK的占有率;反应持续时间;无进展生存率(PFS);和总生存率(OS)。
研究人群的中位年龄为64岁(范围45-83),男性约占总患者群体的70%。18例淋巴结肿大,RaiⅢ、Ⅳ期病变,20例β2微球蛋白>3.5mg/L,除2例外均为CLL。基因组状态评估显示35名患者有未突变的GHV,8名患者有del(17p),9名患者有HADTP53突变,19名患者没有突变。阿卡布丁治疗45名可评价患者的总有效率为89%(48名入选患者中为85%),包括96%的100毫克BID剂量和83%的200毫克QD。
中位反应持续时间、中位PFS和中位OS尚未达到。在100mg BID组和200mg QD组中,18个月的缓解期分别为95%和100%。100mg BID和200mg QD剂量组18个月PFS发生率分别为91%和94%,18个月OS发生率为100%ho在100mg BID时接受阿卡布拉替尼,200mg QD组为94%。
两个剂量组之间AEs的类型、频率和严重程度相似。最常见的不良事件(所有级别)为头痛(两组均为67%)、精神错乱(63%100mg-BID,50%200mg-QD)、腹泻(分别为42%、46%)、上呼吸道感染(各为42%)、黄斑丘疹(17%、46%)、咳嗽(33%,均为100mg-BID)、关节痛(30%、38%)、肌痛(29%、33%)、流感样疾病(25%、33%)、头晕(25%、21%),疲劳(25%,17%)、恶心(21%,33%)、瘀点(21%,29%)、鼻塞(17%,25%)、发热(21%,两组均为21%)和周围水肿(21%,均为200mg/d)。
每日200mg组中,仅有4%的3级不良反应为黄斑丘疹,100mg/d组中有8%为肺部感染。两组均未发生4级事件,48例患者中有18例(38%)出现
严重不良事件,其中13例(27%)出现≥3级不良事件。导致停药的不良事件包括肝细胞损伤、肺腺癌和骨髓增生异常综合征各1例。
参考文献:
Sun CC,Nierman P,Ahn IE等。阿卡拉布替尼治疗复发/难治性(R/R)和高危治疗原发性(TN)慢性淋巴细胞白血病(CLL)。出席:ASH年会和博览会;2018年12月4-8日;加利福尼亚州圣地亚哥。摘要4424.“