多发性骨髓瘤抗BCMA-CAR-T细胞的发展

许多BCMA靶向的CAR-T细胞在发育过程中表现出不同的疗效和安全性,并且每个细胞都有不同的结构.

目前还没有一种药物到达FDA,但在2018年ASH年会上公布了许多药物的数据.

许多BCMA靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞在发育过程中表现出不同的疗效和安全性,并且每个细胞都有不同的结构。这些药物还没有达到FDA的要求,但许多药物的数据在2018年ASH年会上公布。

显示了在第一阶段CRB-401试验中有希望的数据,bb2121处于BCMA开发竞赛的前列。1此外,LCAR-B38M,也显示出了很强的第一阶段的结果。2在ASH会议上的一些口头摘要会议强调了其他疗法,包括MCARH171,3JCARH125,4P-BCMA-101,5FCARH143,6BB2127,7CT053,8和一个尚未命名的疗法来自中国的HRAIN生物技术(BCMA-CAR T)。9

候选的CAR T细胞增殖

四种目前正在美国探索的药物提供了一个跨不同的CAR T细胞结构的研究结果,这些药物是MCARH171,JCARH125,FCARH143,和P-BCMA-101。

MCARH171被逆转录病毒导入,没有预先确定的CD4:CD8比值。该疗法有一个CD8α铰链和一个4-1BB共刺激结构域。3JCARH125和FCARH143是相似的,因为这两种药物都是用预先确定的CD4:CD8比例的细胞制造的,它们都有4-1BB共刺激结构域和全人类BCMA单链可变片段(单链抗体),并且都是用慢病毒载体导入的,6

P-BCMA-101是采用背驮式方法制造的,背驮式方法是一种用于DNA传递的非病毒系统。5该制剂使用一个小的人纤维连接蛋白结构域用于BCMA。根据高级研究员Krina Patel,医学硕士,在临床前研究中,这种分子的设计导致了更高的T干细胞记忆T细胞(TSCM)“我们相信这种产品中的TSCMcells是增加反应持续时间和降低毒性的关键,”她说,

在一期研究中,521名多发性骨髓瘤患者接受了5个剂量水平的P-BCMA-101。在最高剂量(n=3)时,目标反应率(ORR)为100%,部分反应(VGPR)很好或更好,为68%。低剂量时,有效率接近70%。各剂量组中,只有9.5%的患者出现细胞因子释放综合征(CRS),严重程度为1/2级。没有高级别的事件。来自MD Anderson癌症中心的

Patel指出,该研究的注册仍在继续,一项关键性的研究正在启动。基于预期的时间表,她预计2020年将提交P-BCMA-101的生物制剂许可申请。她说,在经过严重预处理的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中,无论何种剂量的

“P-BCMA-101”都会导致高反应率和深反应,反应仍在发展中。“缺乏明显的毒性可能允许更多的患者进入,例如通过在社区医院和/或门诊部给药。”

JCARH125的初步概念验证结果和MCARH171的最终结果均由MBBS的Sham Mailankody在ASH年会上提出,并提供了FCARH143的数据由医学博士Damian J.Green提出,研究结果各不相同。在I/II期进化研究中,

,444名患者接受了不同剂量的JCARH125,ORR为82%。VGPR阳性率为48%,完全缓解(CR)或严格缓解(sCR)率为27%。80%的患者有CRS,9%有3级以上的事件。18%的患者经历了神经系统不良事件(AE),其中7%的患者有3级以上的不良事件。

“JCARH125是一种BCMA汽车T细胞产品,具有全人类粘合剂和优化的制造工艺,丰富了中枢记忆T细胞表型,”Mailankody说,在纪念斯隆·凯特林癌症中心的骨髓瘤治疗中。”JCARH125在一个严重预处理复发/难治性多发性骨髓瘤患者群体中高度活跃,随访时间有限用bb007培养的CAR T细胞作标记,提示抗肿瘤作用持续时间更长。

在I期CRB-402研究的初步结果中,7 CR/sCR为25%。50%的患者有VGPR,ORR为83.3%。67%的患者出现了所有级别的CRS,其中大多数严重程度为1级或2级。一名患者有3级CRS,没有一名患者有4级事件。神经毒性发生在25%的患者身上。

中国疗法显示出令人感兴趣的结果

在中国开发的主要药物LCAR-B38M,在开发商Legend Biotech和Janssen Biotech达成许可协议后,可能很快进入美国市场。在全球范围内,该疗法被开发为多发性骨髓瘤患者的Ib/II期临床试验(NCT 03548207)中的JNJ-68284528。2

JNJ-68284528/LCAR-B38M由骆驼重链抗体的可变片段构成的2个BCMA靶向结构域。共刺激结构域为4-1BB,用慢病毒载体导入。2

研究共纳入74例患者,57例患者的研究结果在ASH中显示。2根据IMWG反应标准,ORR为88%,CR/sCR率为74%,VGPR率为3%。中位缓解时间为16个月,中位PFS为15个月。中位总生存率(OS)尚未达到,12个月OS率为75%。CRS发生率为90%,3级事件发生率为7%。4级CRS没有发生。1例患者出现1级神经毒性,

“LCAR-B38M显示出与BCMA靶向CAR T细胞治疗一致的安全性。CRS多为1级和2级,中位起病时间为9天在低CAR+T细胞剂量下获得反应。BCMA的表达与临床反应无关。

中国正在开发的另一种汽车T细胞疗法CT053,由一种人抗BCMA单链抗体和一个4-1BB共刺激结构域组成。8该制剂是为了增加耐受性而专门设计的,首席研究者医学博士宋福江,他在报告中说:

研究包括21名患者,其中17名接受治疗,14名在2018年7月可用于疗效评估。8 CT053的ORR为100%,包括35.7%的CR/sCR率和42.9%的VGPR率。29%的患者出现CRS。2级事件4例,3级事件1例。温州医科大学第一附属医院的蒋医生说:“目前还没有神经毒性的报道。针对BCMA的CAR-T细胞治疗是治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的有效方法。”CT053 CAR-BCMA T细胞具有可耐受的安全性,并观察到足够的CAR-T细胞扩张和持久性。

是中国正在开发的另一种新的CAR-T细胞治疗方法,现称为BCMA-CART,与MCARH171更为相似。在这种治疗中,抗BCMA单链抗体被逆转录病毒载体导入。该制剂有一个4-1BB共刺激域。9

一项探索BCMA-CART的研究在3家医院招收了20名患者。据首席研究者Yarong Liu博士说,该研究旨在为几乎没有剩余治疗选择的患者提供治疗。因此,ECOG表现状态为3和4的患者可以在分析时登记。

,9 ORR为85%,包括25%的VGPR率和40%的CR/sCR率。无论ECOG的状态如何,都能看到类似的反应。中位PFS为15.0个月,22个月PFS发生率为45%。中位OS未达到,22个月OS率为79%。45%的患者有CRS,5%的患者有3级CRS。

“BCMA-CAR T cel”

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