在接受肿瘤靶向治疗的采访时，医学博士凯蒂·雷兹瓦尼（Katy Rezvani）讨论了她所看到的汽车NK细胞的潜力.
她还强调了CLL患者中CAR-T细胞治疗的一些挑战，以及在这个患者群体中用CAR-NK细胞克服的挑战.
Katy Rezvani，MD
Katy Rezvani，MD
虽然嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗对某些血液系统恶性肿瘤患者有深远的益处，但慢性淋巴细胞白血病（CLL）已被证明是一种难治性疾病。现在，正在进行的一项试验的研究人员希望，汽车自然杀伤细胞（NK）可以提供一种方法，以避免汽车Ts的一些限制。
，因为汽车T细胞疗法是针对每个患者的，它可以是及时和昂贵的。CAR T细胞也与移植物抗宿主病（GVHD）的发生有关，移植物抗宿主病（GVHD）最终会使T细胞失效。
一种新的CAR-NK细胞治疗方法，目前正在进行一期/二期剂量递增试验（NCT02727803），根据首席研究员Katy Rezvani，MD，PhD，世卫组织在2018年SOHO年会上介绍了CAR NK细胞。
，因为CAR NK细胞不是患者特异性细胞或与移植物抗宿主病相关，这种治疗显示了克服CAR T细胞局限性的希望。对于CLL患者，这种疗法也可能与利奈度胺（Revlimid）等免疫调节剂结合以增加抗肿瘤活性，Rezvani说，
在接受肿瘤靶向治疗的采访中，Rezvani，干细胞移植系的教授和转化研究主任，德克萨斯大学安德森癌症中心癌症医学部，讨论了她所看到的汽车NK细胞的潜力。她还强调了在CLL患者中进行CAR T细胞治疗的一些挑战，以及在这个患者群体中用CAR NK细胞克服的挑战。
靶向肿瘤学：在今年的SOHO年会上，您讨论了CAR NK细胞在CLL中的应用。你能解释一下在这个病人群体中使用汽车NK细胞的原因吗？
Rezvani：我相信您的读者已经了解了CAR T细胞以及围绕急性淋巴细胞性白血病（ALL）、淋巴瘤和CLL的转变模式。我们对CAR T细胞的问题是它们是病人特有的，所以你需要能够从病人身上收集淋巴细胞或T细胞，这样你就可以为那个病人产生CAR T细胞。这使得整个过程在某些方面变得非常困难和繁琐，因为患者将不得不使用一台白血病清除机，并收集足够数量的T细胞，这些细胞被送到中心的设施或实验室，在那里细胞被扩大。当电池准备好后，它们就会被运回。
整个过程可能需要2到5周的时间，有时过程会失败。例如，如果患者进行了大量化疗，他们可能无法收集足够数量的细胞用于扩展事务。有时，在生产过程中会发生感染，使产品不安全地注入患者体内。
所有这些都使产品非常昂贵，因为它是针对患者的。如果我们有一种产品可以从病人以外的来源生产，可以安全地给病人服用，而不会引起GVHD，那么这就有可能克服我提到的局限性。你可以把这个产品，一个同种异体产品，制造出来，基本上冻结，保存，然后像药物一样把它作为现成的东西给病人。
同种异体T细胞有一个问题，就是它们会引起GVHD。我们从移植中知道，即使你的HLA匹配。GVHD是由T细胞表面的T细胞受体驱动的，这些受体识别病人体内的同种抗原。它们是不安全的，除非你敲除并删除T细胞受体基因。这就是Cellectis公司所做的，其他人也在探索淘汰T细胞感受器。显然，这会给整个生产过程增加另一层复杂性，因为现在您必须执行两个步骤。一个是把车开进去，另一个是敲除T细胞受体。如果你的产品有一些污染的T细胞仍然表达T细胞受体，那么你仍然有这些T细胞生长和引起GVHD的风险。
我们选择使用NK细胞是因为NK细胞是淋巴细胞的一个子集。实际上，就每个细胞而言，NK细胞是我们拥有的最具细胞毒性的免疫效应器。它们是非常有趣的细胞，因为它们能够识别正常细胞。从表面上看，它们有多种受体，既可以激活也可以抑制，因此它们有多种遗传机制，可以识别肿瘤细胞。
NK细胞另一个非常有趣的特性是它们不会引起GVHD。我们知道这一点，因为我想说，数百名患者，如果不是数千名，接受过同种异体NK细胞或与患者不匹配的NK细胞系治疗，而且很少有GVHD的报道。只有一项研究显示，在移植过程中，在没有免疫抑制的情况下，在匹配无关的情况下注入患者体内的NK细胞与GVHD相关。然而，你可能会争辩说，病人无论如何都接受了移植，所以他们注定会发展成GVHD。在化疗后将NK细胞注入患者体内的任何其他情况下，没有人看到GVHD。
，这就是为什么我们决定将NK细胞用作汽车工程免疫效应器的来源。因为它们已经通过受体对癌细胞具有非常强的活性。正如我所提到的，你可以根据KIR配体失配来选择你的供体，并真正利用NK细胞的特性。它们不会引起GVHD；你可以有一个异基因产品。一旦你将CAR放入NK细胞，只要肿瘤细胞表达了感兴趣的抗原，你就可以赋予他们通过CAR在表面识别肿瘤的特性。
靶向肿瘤学：你能在这个试验中分享一些细节吗
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Rezvani：我们目前的试验是开放的，它包括CLL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等。对所有三个小组开放。这基本上是现成的脐带血来源的CAR-NK细胞，在患者接受化疗后输注给CLL、ALL和NHL患者。我们使用与CAR T细胞治疗非常相似的方案，因此患者获得氟达拉滨和环磷酰胺，然后我们注入在我们的设施中生成的CAR NK细胞。
我们正在分析数据，但尚未发表。我们希望能在接下来的几个月内提交完整的数据分析。
靶向肿瘤学：你认为CLL中的CAR-NK细胞会面临什么样的挑战
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-Rezvani:CLL一直是治疗CAR-T细胞的一种难治性疾病，其反应低于CAR-T和CAR-T对NHL的反应。问题是我们看到的对汽车NK细胞的反应，是否会有长期的缓解？这就是为什么我们需要对我们治疗的病人进行更长时间的随访。我们是否应该制定策略，将目前用于CLL的靶向疗法与CAR-NK细胞结合起来？我想，一旦我们有了更多的关于CAR-NK细胞治疗的疗效和反应寿命的数据，我们就会更好地了解这一点。
有些药物是用来治疗CLL的，例如来那度胺，是免疫调节的。对我来说，将CAR-NK细胞与利奈度胺结合在一起是很有意义的，利奈度胺既具有抗CLL的活性，又支持CAR-NK细胞抗肿瘤活性的扩展。我想我们显然需要更多的接受CLL治疗的病人
