自2014年以来，妇科癌症的治疗格局已经发生了变化，然而，在妇科癌症领域，需要更好的治疗策略和更好的生物标记物，医学博士布拉德利J.
蒙克在最近一次关于满足宫颈癌未满足的临床需要的网络研讨会上说.
布拉德利J.蒙克，医学博士
布拉德利J.蒙克，医学博士
自2014年以来，妇科癌症的治疗格局发生了变化，特别是在贝伐单抗（阿瓦斯汀）批准用于晚期宫颈癌患者，然后用于铂耐药复发性卵巢癌患者的情况下，布拉德利J.蒙克称，但是，在最近的一次关于满足宫颈癌未满足的临床需求的网络研讨会上，他说，妇科癌症领域需要更好的治疗策略和更好的生物标记物，由Monk主持的
由医师教育资源®主办，该网络研讨会讨论了免疫疗法在宫颈癌患者治疗中的原理和应用。小组成员包括Shannon N.Westin，MD，MPH和Linda R.Duska，MD，MPH。
宫颈癌免疫治疗原理
Westin，德克萨斯大学妇科肿瘤和生殖医学系副教授和早期药物开发主任休斯顿安德森癌症中心说，人乳头状瘤病毒（HPV）是宫颈癌最常见的病因。
两种癌蛋白是HPV-16基因组中最常见的与宫颈癌相关的毒株之一，她说，它们抑制抑癌产品p53和视网膜母细胞瘤蛋白的功能。然而，她认为，这种知识还没有带来任何治疗机会。
美国预防服务特别工作组（USPSTF）最近更新了其宫颈癌筛查指南，将高危HPV检测作为每3年一次的Pap涂片检测的替代方法，适用于年龄在30到65岁之间的妇女USPSTF指出，所有年龄在21岁至65岁之间的妇女都有患宫颈癌的风险，因为她们有可能接触高危型HPV。重要的是，指南中的这一变化承认了单独进行HPV检测的好处，它可以准确检测HPV 16型和18型。
研究者迄今未能找到治疗宫颈癌的靶向致癌因素。威斯汀评论说：“我们一直在努力寻找可能驱动这些（宫颈）肿瘤的癌基因，
”
然而，研究人员注意到免疫反应途径异常的增加，如IFNG途径。此外，PD-L1在一些宫颈癌中的表达已被证实，与腺癌组织学相比，鳞状细胞癌中的表达比例更高，证明了PD-1/PD-L1检查点在宫颈癌中的抑制作用的基本原理。2
目前的免疫治疗数据
到目前为止，2个PD-1检查点抑制剂的临床试验数据已经发布，对晚期宫颈癌患者显示出适度的益处；这些发现最初在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表。第三种抗PD-1治疗，cemiplimab，正在进行中的三期临床试验中，对复发或转移性铂难治性宫颈癌患者进行研究，并与研究者选择的化疗进行比较（NCT 03257267）。
“一个来自单臂试验的数据集让我们有点措手不及，“因为这项相对较小的研究获得了FDA的批准，”亚利桑那大学医学院克雷顿大学医学院妇科肿瘤科的教授和主任、美国肿瘤网络妇科肿瘤研究的医学主任Monk说，
KEYNOTE-158正在进行的培溴利珠单抗（Keytruda）治疗晚期实体瘤（NCT02628067）的多短Ⅱ期试验。在2017年ASCO会议上提供的初步数据中，在前82名晚期宫颈鳞癌患者中ous细胞癌队列，客观反应率（ORR）为12%（95%CI，6%-21%），包括3个完全反应和7个部分反应，均在数据截止时进行。3
“这是我们首次意识到在复发性宫颈癌中存在一些检查点抑制剂活性，Monk注意到，
Pembrolizumab于2018年6月12日获得批准，用于治疗晚期PD-L1阳性宫颈癌患者，根据KEYNOTE-158试验的进一步数据，化疗期间或化疗后病情进展。
在77例PD-L1阳性宫颈癌患者中，根据FDA认可的联合阳性评分（CPS）定义为≥1，ORR为14.3%（95%CI，7.4%-24.1%）。4所有患者在转移环境中接受了≥1个化疗方案。在6个月的随访中，91%的反应仍在进行中。未达到反应的中位持续时间。
常见的3/4级不良事件（AEs）包括尿路感染、出血、肌肉骨骼疼痛、疲劳和感染，严重的AEs包括贫血、瘘管、出血和感染。8%的患者因不良事件而停药。
“在卵巢癌中，我们可能不接受14%，因为我们有其他药物，但在这个[宫颈癌]患者群体中，这超出了标准，”Duska评论道，夏洛茨维尔弗吉尼亚大学医学院妇产科教授。“除此之外，该药的耐受性相对较好，给药容易，副作用少，患者使用效果很好，反应时间很有意义。这些女人别无选择。我认为这是一个非常可行的选择，为病人谁发现自己在这种临床情况下。
的多短阶段I/II检查358研究正在寻找nivolumab（Opdivo）和nivolumab为基础的联合治疗与病毒相关的肿瘤患者，包括一组复发或转移的宫颈癌、阴道癌和外阴癌患者。该队列包括24名患者，其中19名患有宫颈癌，对于复发性或转移性疾病，曾接受过2种治疗方案的患者。
的总ORR为20.8%，宫颈癌患者为26.3%。5治疗幼稚患者的ORR为28.6%，高于治疗前的17.6%，Monk称之为“相当刺激”。总体而言中位无进展生存期为5.5个月。
治疗相关的不良事件发生在70.8%的患者中，最常见的是腹泻、疲劳、关节痛和食欲下降。
需要知道当用免疫疗法
治疗患者时，Duska解释了CPS的意义彭布罗利珠单抗中的生物标志物。CPS与肿瘤相关免疫细胞中PD-L1表达的综合评分有关，其计算方法为PD-L1阳性细胞数除以肿瘤细胞总数乘以100。经PD-L1 IHC 22C3辅助诊断测试，CPS有助于识别得分≥1的患者，这些患者更有可能对彭布罗珠单抗产生反应。
在评估实体瘤中PD-L1表达的CPS分析中，这种评分方法确定了11名应答者中的9名，并且在病理学家评分时被发现是可重复的。6
“TPS[肿瘤比例评分]和CPS允许我们以一种有意义的方式量化PD-L1检测，然后我们可以应用于选择治疗，”达斯卡说，CPS不同于TPS患者的TPS可能为阴性，但CPS可能为阳性。此外，她还指出，内部病理学家可以学习测试CPS，这样样本就不需要送出。
Duska和Westin强调了教育患者和ove的重要性拉尔医学界应了解并帮助管理潜在的免疫相关不良事件（irAEs）。威斯汀说：“早期识别和早期干预是控制这些与免疫相关的不良事件和预防悲剧并发症的关键。”。意识到这一点，可以更好地识别irAEs，因此可以迅速引起肿瘤学家的注意和管理，避免住院治疗。
例如，在肺炎的情况下，威斯汀建议患者应提醒肿瘤学家任何乳房短小、胸痛的迹象，或新的或恶化的咳嗽。医生可以通过放射成像和其他检查排除其他原因。如果肺炎等级≥2级，应坚持治疗，患者应口服皮质类固醇和经验性抗生素，并应考虑进行支气管镜检查。此外，如果irAE高于3级或复发2级，则应永久停止检查点抑制剂治疗。
使用检查点抑制剂治疗最常见的irAE是结肠炎，结肠炎可发生在20%至30%的患者中，在1%至2%的患者中为3/4级。威斯汀说，虽然irAEs有几种潜在的病因，但炎症细胞因子水平的增加可能导致结肠炎的损害。
免疫疗法在过去十年里改变了所有癌症的面貌。对于宫颈癌来说，这还不是一个大问题；我们需要有更好的生物标记物。“我们尽我们所能[用我们所拥有的]，”达斯卡总结道，
参考文献：
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