欧盟委员会批准BRAF/MEK联合治疗BRAF+黑色素瘤

根据开发该方案的Array BioPharma公司的公告,欧盟委员会批准了BRAF抑制剂encorafenib和MEK抑制剂binimetinib的联合治疗成人BRAF V600–突变型不可切除或转移性黑色素瘤患者.

Ron Squarer

Ron Squarer

根据开发该疗法的Array BioPharma公司的公告,欧盟委员会批准了BRAF抑制剂encorafenib(Braftovi)和MEK抑制剂binimetinib(Mektovi)的组合,对于患有BRAFV600—突变型不可切除或转移性黑色素瘤的成人患者,

的治疗,批准是基于第三阶段哥伦布试验的结果。在这项研究中,中位随访期为36.8个月,每天450毫克的安可拉非尼和每天两次45毫克的比尼霉素(组合450)相结合,与单独使用vemurafenib(Zelbaraf)相比,死亡风险降低了39%。中位总生存期(OS)分别为33.6个月(95%CI,24.4-39.2)和16.9个月(95%CI,14.0-24.5)(HR,0.61;95%CI 0.47-0.79;P<0.0001)。

两年OS率在COMBO450组为58%,单独使用vemurafenib组为43%,而3年OS率分别为47%和32%。所有亚组的联合治疗方案都能维持OS的疗效,包括按性别、年龄、BRAF状态、乳酸脱氢酶水平、肿瘤分期和基线时所涉及器官的数目确定的方案。

联合治疗方案现在可用于28个成员国的欧盟,以及挪威、列支敦士登,以及冰岛。

“欧洲的晚期BRAF突变型黑色素瘤患者数量甚至超过美国,我们很高兴Braftovi plus Mektovi将提供给这些急需额外选择以延缓疾病进展和提高总生存率的患者,Array BioPharma首席执行官Ron Squarer在一份声明中说,

COLUMBUS的研究结果还显示,与单剂encorafenib相比,COMBO450每天300毫克(Encora300)对操作系统有利。COMBO450为33.6个月的中位OS,而ENCO300为23.5个月(95%CI,19.6-33.6)。在数据呈现时,用于比较的HR比为0.81(95%CI,0.61-1.06)在统计学上不显著(P=.123)。

将两种BRAF抑制剂作为单一药物进行比较,Enc300与单一药物vemurafenib相比具有统计学上显著的OS效益。两组患者的平均手术时间分别为23.5个月和16.9个月(95%CI,14.0-24.5)(HR,0.76;95%CI,0.58-0.98;P=0.033)。

整个COLUMBUS试验包括921例BRAF V600突变型黑色素瘤患者,其中577例在第1部分,344例在第2部分。在第1部分中,患者以1:1:1的比例随机接受COMBO450(n=192)、ENCO300(n=194)或vemurafenib,剂量960mg,每日两次(n=191)。在第2部分中,患者被随机分为3:1服用安可拉非尼(每日300毫克)和比尼霉素(每日45毫克,每日两次,n=258)或安可300(n=86)。

上述OS数据来自于2018年ASCO年会上报告的577名患者试验第1部分的最新研究更新。第1部分ASCO更新还显示,在32.1个月的中位随访中,联合用药450组的中位无进展生存期(PFS)为14.9个月(95%CI,11.0-20.2),而单药vemurafenib组的中位无进展生存期(PFS)为7.3个月(95%CI,5.6-7.9)(HR,0.51;95%CI,0.39-0.67;P<0.0001)。2年PFS发生率分别为37%和20%,3年PFS发生率分别为28%和13%,COMBO450与单药vemurafenib比较。

COMBO450中位PFS也与9.6个月(95%CI,7.4-14.8)中位PFS与ENCO300(HR,0.77;95%CI,0.59-1.00;P=0.0498)比较好。使用ENCO300的中位PFS比使用vemurafenib单药治疗的中位PFS改善(HR,0.68;95%CI,0.52-0.88;P=.0038)。

每次中心复查的总有效率(ORR)为64%(完全有效率[CR],11%;部分有效率[PR],52%),而在COMBO450组为52%(CR,7%;PR,44%)臂,41%(CR,8%;PR,32%)在vemurafenib臂。中位持续时间of反应分别为18.6个月(范围12.7-24.1)、15.2个月(范围11.1-27.6)和12.3个月(范围6.9-14.5)。疾病控制率分别为92%,84%和81%,试验第1部分的

患者特征在各治疗组间平衡良好。患者的中位年龄为54-57岁,大多数患者的心电图表现为0(~72%)。约三分之一的患者LDH水平高于或等于正常值上限,约三分之二的患者在研究开始时有IVM1c肿瘤期。在佐剂或新佐剂环境中,每只手臂中有1%的患者曾使用过伊匹利木单抗(耶尔沃伊)。在晚期/转移治疗中,3%、5%和3%的患者分别在COMBO450、ENCO300和vemurafenib臂接受了伊匹利单抗治疗,在ASCO报告数据截止时,

,COMBO450臂中78%的患者停止了治疗,而在ENCO300臂和vemurafenib臂中87%的患者停止了治疗91%的患者在vemurafenib臂。停止治疗的主要原因是3组患者的进行性疾病,分别为52%、52%和57%。不良事件(AEs)是停药的次要原因,分别为10%、13%和13%。在给药后进行的

系统治疗包括抗PD-1/PD-L1(COMBO450组20%,ENCO300组21%,vemurafenib组25%);抗CTLA-4(17%,16%,19%);抗CTLA-4加抗PD-1/PD-L1(3%,2%,2%);BRAF抑制剂加MEK抑制剂(5%,14%,20%);单独BRAF抑制剂(6%,8%,13%)和化疗(7%,12%,12%)。

“kdsp”

参考文献:

Dummer R,Ascierto PA,Gogas H等。哥伦布的总生存率:encorafenib(ENCO)加比尼霉素(BINI)与vemurafenib(VEM)或ENCO在BRAF突变型黑色素瘤中的第3阶段试验。临床肿瘤学杂志。2018;36

联合450的治疗暴露中位时间为51周,而ENCO300为31周,vemurafenib单药治疗为26周。3组患者中3/4级AEs发生率分别为64%、67%和66%。在研究中,停止研究治疗后30天内死亡或死亡分别发生在3个组中的12%、8%和11%

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