根据2018年国际肝癌协会年会上的一份报告，在过去两年中，针对无法切除的肝癌患者的新疗法的迅速发展极大地扩大了系统治疗的选择.
这就产生了对肝癌新测序策略的需求.
Tim Meyer，医学博士，博士
Tim Meyer，医学博士，博士
，根据在2018年国际肝癌协会（ILCA）年会上的陈述，近两年来，针对不能切除的肝细胞癌（HCC）患者的新疗法的迅速发展极大地扩展了系统治疗的选择。这就产生了对肝癌新测序策略的需求。
这一可喜的变化发生在索拉非尼（Nexavar）是这一患者群体唯一可用的治疗方法的十年之后，但蒂姆迈耶，医学博士，伦敦大学实验癌症医学中心的教授和主任Meyer说，英国说，治疗病人已经变得更加复杂。
一线lenvatinib（Lenvima）似乎比sorafenib更有益处，但没有关于进展后二线选择的结果的数据。
根据Meyer说，研究结果证实了雷戈拉非尼（Stivarga）、卡波坦尼（Cabometyx）和拉美西鲁（Cyramza）在二线治疗中的益处；亚组分析确定了有助于指导治疗选择的患者群体。同时，PD-1/PD-L1检查点抑制剂nivolumab（Opdivo）、pembrolizumab（Keytruda）和Atozolizumab（Tecentriq）在二期试验中显示出有希望的结果，最终可能改变研究范式。
Meyer根据来自关键研究。
同时，他指出，从临床医生的角度来看，他最关心的是更直接的问题。“如果你面前有一个病人，那么你必须决定在那一刻给病人最好的治疗方法，而不是决定，“如果我接受这种治疗，那么我可以选择给他随后的治疗。”我们知道很多病人永远不会接受二线治疗。
Lenvatinib对Sorafenib
在2018年8月，FDA根据第三期REFLECT试验的数据，批准lenvatinib作为不能切除的肝癌患者的一线治疗，该试验将954名患者随机分为lenvatinib（n=478）和sorafenib（n=476）。试验达到了OS非劣效性的主要终点；研究者用lenvatinib进行的OS中位值为13.6个月，而sorafenib为12.3个月（HR为0.92；95%可信区间为0.79-1.06）。然而，值得注意的是，1
，Meyer说，客观反应率（ORR）的次要终点显示“lenvatinib的反应率相当高”。改良RECIST（mRECIST）标准下lenvatinib的ORRs为40.6%，而sorafenib为12.4%（HR，0.60；P<0.0001）。根据RECIST 1.1标准，ORR分别为18.8%和6.5%，毒性方面，
，lenvatinib治疗组的高血压发病率高于sorafenib组（所有级别，42%对30%；级别≥3，23%对14%），体重减轻率（所有级别，31%对22%；级别大于3，8%对3%。在接受索拉非尼治疗的患者中，掌跖红细胞感觉障碍的发生率高于lenvatinib（所有级别，52%对27%；级别≥3，11%对3%），腹泻的发生率（所有级别，45%对39%；级别≥3，迈耶说：
“当你观察毒性时，找出对病人的影响是很重要的。”。“病人一般不在乎高血压，只要能治好就行。他们确实关心腹泻和手足皮肤反应。
在分析患者亚组时，lenvatinib比sorafenib具有更大的肿瘤负担优势，这些肿瘤负担被定义为肉眼门静脉侵犯、肝外扩散（EHS）或两者兼而有之。lenvatinib组的中位OS为11.5个月，而sorafenib组为9.8个月（HR为0.87；95%CI为0.73-1.04）。附加ly，接受lenvatinib治疗的乙型肝炎病毒（HBV）患者的中位OS为13.4个月，而服用索拉非尼的患者的中位OS为10.2个月（HR为0.83；95%CI为0.68-1.02）。
然而，REFLECT试验排除了有主门静脉侵犯的患者。因此，欧洲肝脏研究协会（EASL）在其最近更新的指南中没有推荐lenvatinib作为这些患者的一线选择。2尽管如此，Meyer说，从先前的研究中还不清楚索拉非尼是否能为这些患者带来更大的益处。
否则，EASL推荐lenvatinib和sorafenib作为一线治疗方案，适用于Child-Pugh A和Barcelona Clinic肝癌（BCLC）C状态或有进展或不适合局部区域治疗的早期肿瘤的患者。
在国家综合癌症网络指南中，正在讨论可能的修改，lenvatinib被添加为Child-Pugh a级患者的一线选择，作为根据表现状态或共病、局部疾病（包括最小的肝外受累）的不可手术疾病的2A类建议，转移性疾病或广泛的肝肿瘤负担。3
二线选择丰富的
二线治疗，EASL推荐雷戈拉非尼用于那些耐受性良好但正在进行索拉非尼治疗且肝功能保存良好（Child-Pugh-A状态）和表现良好的患者。2指南还记录了卡博扎尼布最近的阳性结果。迈耶指出，该指南是在2017年4月发布多个附加药物的数据之前制定的。
，FDA批准雷戈拉非尼作为二线治疗方案，用于根据第三期RESORCE试验先前接受索拉非尼的患者，其中regorafenib加上最佳支持治疗的中位生存期为10.6个月，安慰剂加上最佳支持治疗的中位生存期为7.8个月，表示死亡风险降低了38%（HR，0.62；95%CI，0.50-0.78；P<0.001）。4
关于卡波坦尼，FDA接受了多激酶抑制剂的补充性新药申请（sNDA）作为对先前治疗的晚期肝癌患者的治疗。FDA计划在2019年1月14日前决定申请。sNDA是基于第三期天体试验的结果，在该试验中，使用卡波坦尼与安慰剂相比，OS改善了2.2个月。卡波坦尼组的中位OS为10.2个月，安慰剂组为8.0个月，死亡风险降低24%（HR，0.76；95%CI，0.63-0.92；P=.0049）。2项研究中的5个
结果显示，在生存率、耐受性、应答率和关键亚组（如EHS、HBV和丙型肝炎状态）方面的结果相似，迈耶说。两个试验中的所有患者都曾接受过索拉非尼；然而，迈耶指出，RESORCE试验排除了不能耐受索拉非尼的患者，他说，索拉非尼约占患者的20%。这将是选择这两种药物作为二线治疗的一个区别因素。
拉姆西鲁单抗是另一种潜在的二线选择，其作用机制不同于构成一线和二线选择的小分子抑制剂。而其他的肝癌药物是多激酶抑制剂，根据第三期REACH和第三期REACH的综合结果，与安慰剂相比，在甲胎蛋白（AFP）水平≥400 ng/mL的患者中，拉姆西鲁单抗是一种针对VEGFR2的单克隆抗体，拉姆西鲁单抗治疗拉姆西鲁单抗的中位OS比安慰剂提高了3.1个月REACH-2试验。6在预先指定的研究集合分析中（N=542），拉美西鲁组的中位OS为8.1个月，安慰剂组为5.0个月，表明使用VEGFR2抑制剂的死亡率降低了30.6%（HR，0.694；95%CI，0.571-0.842；P=0.0002）dsps“两个三期试验都纳入了先前接受索拉非尼治疗的B或C期BCLC和Child-Pugh a HCC患者。REACH-2研究基于REACH调查的亚组分析中观察到的优势，仅纳入AFP水平升高（≥400 ng/mL）的患者。合并分析中所有患者的AFP基线中位数为408 ng/mL，安慰剂组和拉美西鲁组之间的水平相似，根据2018年世界胃肠道肿瘤大会上的一份报告，6
的汇总分析结果显示，与REACH试验中整个人群的结果相比，在REACH试验中，拉姆西鲁单抗组的中位OS为9.2个月，而安慰剂组的中位OS为7.6个月（HR，0.87；95%CI，0.72-1.05；P=.14.7
因此，AFP水平对于决定是否在二线设置中使用拉霉素非常重要，迈耶说，
PD-1/PD-L1抑制剂疗法
针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂正逐渐成为晚期肝癌患者在二期临床试验中二线治疗的另一种选择。
在2017年9月，FDA批准在既往索拉非尼治疗后的肝癌患者中加速使用nivolumab，不管PD-L1状态如何。批准的依据是154名参与I/II期CheckMate-040试验的患者的结果，根据mRECIST标准，采用盲法独立中心审查的ORR为18.2%。此外，3.2%的患者出现完全反应。Meyer说，nivolumab组的ORR比RECIST组高1.1，为14.3%，反应持续时间为3.2个月至38.2个月以上。8
“如果你看那些有反应的患者，存活率是非常高的。”。“我们开始在肝癌患者身上看到黑色素瘤和肺癌患者的情况，如果你对免疫疗法有反应，那么这种反应会非常非常持久。”
他指出，彭布罗利珠单抗也观察到类似的持久性，FDA也正在根据II期KEYNOTE-224试验的结果对先前治疗的晚期肝癌患者进行评估。在这项研究中，单药培溴利珠单抗在104名曾接受索拉非尼治疗的患者中诱导了17%的ORR（95%CI，11%-26%）。18例患者中，完全缓解1例，部分缓解17例。46名患者病情稳定，34名患者病情进展，6名患者无法评估。9该申请具有优先审查权，预计将于2018年11月9日做出决定。
。此外，FDA还批准了阿替唑仑单抗和贝伐单抗联合用药的突破性名称（阿瓦斯丁）作为晚期或转移性肝癌患者的一线治疗。在Ib GO30140研究期间治疗的23名患者中，研究者和独立评估显示，该方案的ORR分别为61%和65%。10中位随访10.3个月后，10个应答持续时间≥6个月，其中3个应答持续时间≥1年。
Meyer说，该领域正在预期结果第一行是nivolumab vs sorafenib的CheckMate-459研究，第二行是pembrolizumab vs best supportive care的KEYNOTE-240研究。“这些可能对实践有很大的影响，”他说，
指的是：
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