最近的一项研究表明,在胰腺癌中,肿瘤中树突状细胞的数量很低,这可能解释了为什么免疫疗法对胰腺癌无效。研究人员报告说,用能增加树突状细胞数量和活性的药物治疗小鼠,会引发一种免疫反应,减缓胰腺肿瘤的生长。
是一种树突状细胞(蓝色),显示T细胞(红色)需要寻找什么样的抗原。这有助于T细胞发现癌细胞和受感染的细胞。
荣誉:国家过敏和传染病研究所
科学家可能已经发现了一个重要线索,为什么刺激免疫系统对抗癌症的免疫疗法往往对肺癌患者有效,而对胰腺癌患者无效癌症。在某种程度上,答案可能在于这两种肿瘤中有多少特殊的免疫细胞,称为树突状细胞。
树突状细胞是免疫系统抵御癌症和感染的第一道防线的一部分。他们在尸体上巡逻,寻找异常或受感染的细胞。如果他们找到了一个,他们就会吃掉罪犯,并把其中的一部分展示给免疫细胞大军,就像举起一张“通缉”海报一样。然后军队追捕并攻击癌症或感染。
在小鼠模型中,科学家发现胰腺肿瘤的树突状细胞比肺癌少得多,活性也低得多。研究人员发现,如果没有树突状细胞,胰腺肿瘤中的其他免疫细胞并不认为癌细胞是一种威胁。
,但用能增加树突状细胞数量和活性的药物治疗小鼠,会触发一种免疫反应,减缓胰腺肿瘤的生长。把药物治疗和放射治疗结合起来更有效,导致小鼠胰腺肿瘤缩小。
的发现来自NCI支持的研究,该研究由圣路易斯华盛顿大学医学院的David DeNardo博士领导,3月16日在癌症细胞中报道。
这些发现“有很强的潜力迅速转化为胰腺癌的新治疗策略,一种致命性很强的恶性肿瘤,”弗雷德里克国家癌症研究实验室的Serguei Kozlov博士说,他是研究免疫系统和未参与研究的胰腺癌。
还需要进一步的研究,以仔细检查树突状细胞定向治疗的安全性,以及其对胰腺以外扩散的癌症的疗效,科兹洛夫博士补充道:
新抗原加速胰腺癌生长
免疫系统有着显著的能力杀死异常或受感染的细胞,而只留下健康细胞。它通过扫描细胞表面称为抗原的蛋白质来区分健康细胞和患病细胞。
如果细胞表面的抗原看起来正常,免疫系统就会将细胞识别为身体的一部分,而不去理会它。但如果抗原是不熟悉或不正常的(即所谓的新抗原),免疫系统更容易受到攻击。
科学家认为,免疫疗法最适合那些肿瘤中含有许多新抗原和杀死癌症的免疫细胞的人。DeNardo博士解释说,胰腺肿瘤有新抗原,虽然没有肺癌或皮肤癌那么多,有些肿瘤有杀死癌细胞的免疫细胞,
,那么为什么免疫疗法对胰腺癌患者不起作用呢?有一种理论认为,胰腺癌细胞周围环境中的某些物质阻止了免疫系统的攻击。
为了找出是否可能是这种情况,德纳尔多博士的团队修改了两个已经建立的胰腺癌和肺癌小鼠模型。这两种模型都很接近于人们认为这些癌症是如何在人类身上发展的,但它们没有足够的新抗原使免疫系统发挥作用。
为了解决这个问题,科学家们设计了两种模型的癌细胞来表达一种人工新抗原,一种广泛研究的鸡蛋蛋白,称为卵清蛋白。
这种“优雅的基因方法……能够更准确地检测胰腺癌的抗原特异性免疫反应,以及这种反应如何影响肿瘤生长,科兹洛夫博士说:
德纳尔多博士的团队预期新抗原会触发一种减缓肿瘤生长的免疫反应,这正是他们在肺癌模型中看到的。但是,在胰腺癌模型中,有新抗原的肿瘤比没有新抗原的肿瘤生长和扩散更快。
进一步实验表明,有新抗原表达的胰腺肿瘤有更多的免疫细胞帮助癌细胞生存和生长。研究人员发现,这些“癌前”免疫细胞是从胰腺癌发展的早期阶段开始出现的。
胰腺肿瘤的树突状细胞较少,活性较低,其次是
,研究小组用新抗原观察了胰腺和肺肿瘤中的各种免疫细胞,发现了明显的差异。
胰腺肿瘤的树突状细胞要比肺肿瘤少80倍。他们发现,人类胰腺肿瘤样本中树突状细胞也很稀少。
树突状细胞的一个重要作用是在一个称为T细胞许可的过程中,教会杀死T细胞什么样的新抗原。在实验室研究中,研究人员发现胰腺肿瘤的树突状细胞表达抗原的能力较弱。结果,来自胰腺癌小鼠的T细胞识别人工新抗原的数量要少得多。
如果抗肿瘤的T细胞在肿瘤内,但不识别肿瘤的新抗原,“那可能是个问题”,这可能解释了为什么对胰腺癌的免疫反应无效,德纳多博士说:
一个解释为什么胰腺肿瘤中树突状细胞较少的可能原因是,一个健康的胰腺可能没有多少树突状细胞在其中巡逻,德纳多博士说。他解释说,与肺或皮肤不同,胰腺并不是一个遇到很多入侵者的“屏障”器官,因此它可能不需要很多树突状细胞。
另一种可能是,围绕胰腺癌细胞的致密疤痕组织可能会阻止树突状细胞到达肿瘤或在肿瘤中存活,他补充道:
促进了胰腺肿瘤中的树突状细胞
,基于这些发现,研究小组推断,将树突状细胞诱入胰腺肿瘤可能会启动对肿瘤的免疫反应。他们转向了两种药物,一种是动员树突状细胞(称为Flt3配体),另一种是增强树突状细胞的功能和生存能力(称为CD40激动剂),用药物联合治疗胰腺癌的小鼠
导致树突状细胞大量涌入肿瘤。与未接受治疗或仅接受其中一种药物治疗的小鼠相比,接受联合治疗的小鼠具有更多的抗癌T细胞,包括识别肿瘤中新抗原的T细胞。联合治疗也减缓了肿瘤的生长。
在这些结果的鼓励下,研究人员考虑了增强药物联合治疗效果的方法。他们转向放射治疗是因为研究表明,放射治疗可以通过杀死癌细胞和释放新抗原来触发抗癌免疫反应。
虽然单独放射或单独药物治疗对肿瘤生长的影响很小,但联合药物治疗后,放射线可使胰腺肿瘤缩小老鼠。三重疗法治疗的小鼠比单纯放疗治疗的小鼠寿命长。
研究小组正在后续研究中探索树突状细胞定向治疗联合免疫检查点抑制剂(一种免疫疗法)的效果,德纳多博士说,
靶向先天免疫系统
树突状细胞是“先天”免疫系统的一部分,是机体对感染或疾病的最初反应。之后,包括T细胞和抗体在内的“适应性”免疫系统启动。
目前大多数免疫疗法使用适应性免疫系统的靶成分。另一方面,这项研究与最近朝着开发针对癌症的治疗方向的转变是一致的