Avapritinib被批准用一种罕见的基因改变治疗GIST

Avapritinib(Ayvakit)已被批准用于患有胃肠道间质瘤(GIST)的成人,其肿瘤中PDGFRA基因的一部分被称为外显子18发生改变。这种批准适用于那些不能通过手术切除肿瘤或肿瘤已经扩散到身体其他部位的患者。扩大

Avapritinib只与细胞中称为激酶(红圈)的特定突变酶结合,而类似的药物与更多的激酶结合。

的功劳:经细胞信号技术许可改编和使用

“胃肠道间质瘤(GIST)患者在特定基因改变的驱动下有了一种新的治疗靶向药物选择。”

于1月9日,美国食品药品管理局(FDA)批准了avapritinib(Ayvakit)治疗一些GIST患者,这些患者的肿瘤有一部分PDGFRA基因外显子18的改变。最常见的这些改变称为D842V突变。这种批准只适用于那些不能通过手术切除肿瘤或肿瘤已经扩散到身体其他部位的人。

大多数患有GIST的人可以用一种叫做伊马替尼(格列卫)的靶向药物有效地治疗一段时间,尽管他们的肿瘤通常在几年内对药物产生耐药性。在伊马替尼治疗期间病情进展的GIST患者可能仍然受益于类似的药物,包括sunitinib(Sutent)。

然而,先前批准用于治疗GIST的药物中没有一种对PDGFRA外显子18突变阳性GIST有效。与此相反,在导致阿维普替尼获得批准的小型临床试验中,84%的受试者出现这种突变的肿瘤缩小或完全消失。另外12%的患者肿瘤停止生长。

,这些肿瘤反应持续时间长。在开始治疗一年后,74%对阿维普汀有反应的肿瘤仍然没有开始生长(进展),90%的试验参与者在加入试验一年后仍然活着。

对于肿瘤有PDGFRA外显子18突变的患者,“这个批准完全改变了环境……从‘我们没有俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health&Science University)的研究人员迈克尔海因里希(Michael Heinrich)说:“希望任何事情都能起到作用,我们希望几乎每个人都能起到作用。”该项批准还强调了癌症研究的总体趋势,药物是为小分子设计的,NCI癌症研究中心的JohnGlod博士说,基因定义的患者群体,他没有参与这项试验。

“我认为这是我们在肿瘤学的领域,”Glod博士说,他专门治疗肉瘤,包括GIST。“我们正在把这些疾病分成越来越小的病人群,这些新药对这些病人很有效。”

一种没有钥匙的锁,在GIST患者中,肿瘤最常见于胃和小肠,但它们可能在胃肠道的任何地方或附近发现。在某些人中,GIST可以单独通过手术治疗。但当肿瘤不能通过手术完全切除或扩散到身体其他部位(转移)时,靶向治疗是一种标准治疗方法。

高达85%的GIST肿瘤含有PDGFRA和KIT两种基因中的一种突变。海因里希博士解释说,这些突变导致产生了导致癌症的异常试剂盒和PDGFRA蛋白。这两种蛋白质通常可以被伊马替尼和类似的被称为酪氨酸激酶抑制剂的药物所阻断,这些药物可以阻断蛋白质的活性。海因里希博士说:“当我们能够关闭这些蛋白质时,引擎就会关闭,癌细胞就会死亡或停止生长,用来治疗GIST的其他酪氨酸激酶抑制剂

与通常控制细胞能量摄入的KIT或PDGFRA蛋白紧密结合。但是,一个PDGFRA外显子18突变改变了PDGFRA蛋白的形状,以防止药物与它们结合,海因里希博士补充说。“一个PDGFR[外显子18]突变[创造]一个锁,我们以前的钥匙都不适合,”他解释说,

Avapritinib是根据它与PDGFR A和KIT蛋白结合的能力来选择开发的。在实验室研究中,这种药物可以d对所有检测到的突变PDGFRA蛋白进行检测,并抑制其在癌细胞中的活性。

高反应、异常副作用

一项名为NAVIGATOR的早期试验,由avapritinib的制造商Blueprint Medicines资助,包括43名PDGFRA外显子18突变阳性的GIST患者,根据2019年结缔组织肿瘤学学会年会上公布的数据,在43名参与者中,

中,34人(79%)的肿瘤缩小(部分反应),3人(7%)对治疗有完全反应,这意味着肿瘤完全消失。另外5例(12%)肿瘤停止生长(稳定的疾病)。只有一名试验参与者对治疗没有反应。

大多数参与者以前接受过伊马替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂。5名单独接受阿维菌素治疗的受试者中有2人有完全反应。

FDA的批准包括使用阿维菌素作为初始治疗或一线治疗。海因里希博士说:“我认为人们的预期是,我们不会尝试其他没有成功机会的方法,而只会尝试这个方法。在试验中发现的副作用包括恶心、疲劳,以及贫血(红细胞低于正常水平),

更严重但不常见的副作用包括脑血管出血和认知障碍,如记忆问题和混乱。海因里希博士说,认知效应“对激酶抑制剂来说是一种不寻常的副作用”,所以肿瘤学家必须意识到这一点并密切监测患者。在大多数患者中,这些症状可以通过改变剂量或短暂的无药间隔来控制。

下一步

一个更大的随机临床试验称为旅行者正在比较阿维菌素和雷戈拉非尼(Stivarga)对GIST肿瘤有任何KIT或PDGFRA突变,并且在至少两次治疗后进展的人其他酪氨酸激酶抑制剂。

“KIT突变GIST约占70%[病例],但KIT和PDGFRA密切相关,所以大多数药物击中一个突变会击中另一个,”海因里希博士解释说一些导致KIT突变GIST产生耐药性的突变。。。与PDGFRA突变密切相关。

“这种药物可能对成人GIST有很大影响,”Glod博士说。不幸的是,他补充说,这不太可能在儿科GIST中进行检测,因为这些肿瘤通常是由另一个基因家族SDH的突变驱动的,Heinrich博士解释说,对于GIST患者来说,

可能会增加对肿瘤进行分子检测的患者数量。“我们应该这样做还有其他原因,但是……我们现在肯定不想错过外显子18突变的患者,”他说,

捕捉患者体验

作为阿维普汀批准过程的一部分,Blueprint Medicines与一个名为Life的GIST倡导和支持小组展开了独特的合作Raft小组。

大约20年来,该小组一直在运行一个病人登记册,以获取与GIST及其治疗一起生活的经验。到目前为止,已有2000多名GIST患者分享了他们的信息,在某些情况下,还分享了组织样本。

都是患者报告的数据。“这些信息直接来自患者或护理人员,”Sara Rothschild解释道,她是救生筏组织的患者倡导者,

在2016年,Blueprint Medicines通过他们的数据库来了解GIST患者如何描述他们与癌症生活的经历,并了解GIST在全国范围内的常见突变检测情况。

“他们想了解疾病的负担,治疗的负担,疾病管理的好处和风险,”Rothchild说。作为《21世纪治愈法》的一部分,FDA现在鼓励制药公司将这种病人报告的观点纳入他们的药物a中Rothchild解释说,批准应用程序。

数据库现在正在“从阿伐普利替尼的病人那里获取信息,以及他们正在做什么来处理一些副作用。”。这些信息正被救生筏小组用来创建一个网络研讨会,帮助患者与医生讨论他们的护理

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