一项新的研究表明，一种实验性药物AMG 510可以靶向KRAS蛋白的突变形式，完全缩小人类癌症小鼠模型中的肿瘤。一项小型临床试验的初步数据显示，AMG 510似乎是安全的，并且对KRAS G12C突变的不同癌症具有活性。功劳：美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）
经过数十年的尝试，2013年科学家开发出一种突破性药物，针对最难击中的癌症相关蛋白之一，称为KRAS。现在，第一个进入临床试验的KRAS抑制剂的结果已经公布，并且，到目前为止，看起来很有希望。
实验药物，AMG 510，专门针对一种叫做G12C的KRAS突变形式。大约三分之一的癌症是由RAS基因家族的有害突变引起的。KRAS G12C突变发现于肺癌患者中约13%，结直肠癌患者中约3%，其他实体瘤患者中约1%至3%，
转化为每年数万人被诊断为癌症，该研究的一位研究者Greg Durm，医学博士说。，印第安纳大学医学院的
在人类癌症的小鼠模型中，治疗完全缩小了肿瘤，在某些情况下，导致了长期的治愈。而且，根据来自少数患者的初步数据，AMG510似乎是安全的，并且对具有KRASG12C突变的不同类型肿瘤具有活性。“KdspeKdsps”突变的KRAS蛋白曾经被认为是“不可治疗的”，因为传统的阻断酶的方法对KRAS不起作用。这种观点最近开始改变，因为技术和药物发现技术的进步揭示了一种新的靶向蛋白质的方法。
10月30日发表在《自然》杂志上的临床试验的早期结果“非常令人兴奋”，杜姆博士说。KRAS是“我们几十年来一直努力的目标，我们终于找到了一种不仅可以忍受，而且有效的药物，”他补充道。
AMG510治疗后癌症缩小或消失的患者百分比“对于一种新药来说非常高，这就是为什么每个人都对它如此兴奋，”他说该试验的另一位研究者，科罗拉多州丹佛市萨拉坎农研究所的Gerald Falchook，医学博士，
是过去给KRAS“KDSP”下药的直接方法，主要方法是通过阻断KRAS与之相互作用的蛋白质或阻止其进入细胞需要进入的位置来间接攻击KRAS。然而，这些间接的方法并不是很成功，
AMG 510和其他新药，另一方面，直接针对突变蛋白。在健康细胞中，KRAS就像一个分子开关，在“开”和“关”状态之间循环以控制细胞生长和存活。G12C突变体在“开”状态下比正常人花费更多时间，加速细胞生长。AMG 510和其他新的KRAS抑制剂永久性地将KRAS G12C锁定在“关闭”状态。
这种直接靶向方法是通过发现药物的新技术（称为“系链”）和更好地理解KRAS G12C的结构而实现的，加利福尼亚大学的Kevan Shokat博士解释说，旧金山。他领导的第一项研究表明，KRAS G12C可以直接下药，但不参与AMG 510的研究。
这种直接靶向方法“一开始是一种聪明的方法来攻击这种不可抵抗的蛋白质，但现在人们意识到不仅仅是这样。“这实际上可能对患者有益，我对此感到兴奋，”Shokat博士说，他同时也是Araxes Pharma LLC的创始人和股东，Araxes Pharma LLC是一家开发KRAS抑制剂的公司。
“KDSP”因为这些新药通过与KRAS的突变部分相互作用而起作用，它们只会影响癌细胞，而不会影响健康细胞，Shokat博士解释说，
在小鼠研究中有很好的应用前景
在这项新的研究中，Amgen公司的科学家们开始寻找改进阻止KRAS G12C的老药的方法。他们设计了AMG 510，它的效力是原药的十倍。
amg510杀死了几种不同类型的癌细胞研究人员发现，存在KRAS G12C突变，但不存在缺乏该突变的细胞。在植入人类KRAS G12C突变的大肠癌细胞的小鼠中，“Kdspe
”的治疗作用是AMG 510使肿瘤几乎消失。高剂量的药物能使80%免疫系统完整的小鼠得到长期治疗。
AMG 510与其他药物联合使用也很有效。包括化疗药物和靶向治疗在内的一些组合是协同作用的，这意味着这些药物的增强作用不仅仅是添加剂。
AMG 510还显示出与阻断PD-1（一种在免疫细胞上发现的蛋白质）的免疫治疗药物的协同作用。该药物是一类被称为免疫检查点抑制剂的治疗方法的一部分，该类药物被批准用于治疗一长串癌症类型。
小鼠患有KRAS G12C突变性结肠癌，很少用小剂量的AMG 510或单用检查点抑制剂治愈，但这两种药物的结合导致90%的治疗小鼠获得了持久的治愈，研究人员发现，
更重要的是，联合治疗似乎提供了防止癌症再生的长期保护。在通过联合疗法治愈的小鼠中，他们的免疫系统阻止了新移植的KRAS G12C突变癌细胞的生长。新移植的癌细胞中含有一种不同的KRAS突变G12D，这种突变被称为G12D的生长也被阻止了。
这是AMG 510
的第一个临床试验，受小鼠研究结果的鼓励，研究人员首次在有KRAS G12C突变的晚期癌症患者中进行了amg510的临床试验。这项试验由AMG 510的制造商Amgen公司资助，据《自然》杂志报道，AMG 510治疗的前四名患者的
发现，治疗部分缩小了两名参与者的肿瘤（部分反应），并阻止了其他参与者的肿瘤进一步生长（稳定的疾病）。所有4名参与者都患有非小细胞肺癌（NSCLC）。来自更大一组NSCLC患者的
数据在9月举行的2019年世界肺癌大会上公布。在接受研究人员确定的最佳剂量AMG 510的13名患者中，7名患者有部分反应，6名患者病情稳定。
试验的额外数据于9月下旬在欧洲肿瘤学会2019年大会上提交。Falchook博士指出，在19名接受AMG 510治疗的结直肠癌患者中，14人病情稳定，5人有癌症进展。他说：“大多数有反应的患者仍在接受治疗……所以我们还不知道反应的中位持续时间是多少。虽然任何患有KRAS G12C突变肿瘤的人都有可能参与AMG 510的试验，但这种突变在NSCLC和结直肠癌中最为常见。Falchook博士指出，标准的肿瘤基因检测可以检测出KRAS G12C突变，指出使用这些检测被认为是晚期癌症患者的标准治疗方法。迄今为止，接受治疗的患者中，约有一半经历了与治疗相关的副作用，只有不到10%的患者报告了严重的副作用影响，包括贫血和腹泻。到目前为止，还没有需要减少剂量的副作用报告。
即使给药更高的剂量，“我们看到的毒性非常小，”Falchook博士指出。
直接KRAS抑制剂
的未来方向，尽管对新药已经有很多兴奋，Durm博士提醒说，接受过这种药物治疗的患者数量相对较少。
正在进行的试验的另一个分支是结合免疫检查点抑制剂检测AMG 510，并且正在计划结合其他药物进行AMG 510的试验，Durm博士说，
考虑到这种药物他补充道：
这两种直接靶向KRAS G12C的药物与AMG 510一样，正在进行的临床试验评估中，KRAS G12C是一种理想的药物，它的耐受性很好，并且在临床前模型中显示出与其他药物的协同作用。”艾尔斯。一个小型的ARS-3248临床试验（Shokat博士帮助开发）正在招募患者。最近报道了用另一种药物MRTX849治疗的前两名患者的结果。
科学家正在尝试一种类似的直接靶向方法来治疗另一种突变的KRAS蛋白，即G13C，Shokat博士说。但他指出，这种突变体比G12C型更不常见
