靶向药物Trio提高BRAF突变大肠癌患者的生存率

BEACON-CRC试验的结果显示,对于有BRAF突变的结直肠癌患者,一种由三种靶向抗癌药物encorafenib(Braftovi)、西妥昔单抗(Erbitux)和比尼霉素(Mektovi)组成的治疗方案可以在不增加严重副作用风险的情况下提高他们的生存时间。扩大

在BEACON CRC试验中,研究人员使用了三种药物来针对BRAF基因突变的癌细胞中同一通讯通路的不同部分。

的功劳:国家癌症研究所/Kelly Crotty

更新:BEACON CRC试验的最新数据显示用安可拉非尼(Braftovi)加西妥昔单抗(Erbitux)或两种药物加比尼霉素(Mektovi)治疗BRAF突变的大肠癌。最新分析报告于2020年1月25日在ASCO胃肠道肿瘤研讨会上发表,包括6个月的进一步随访数据,另外364名患者的客观缓解率,患者报告生活质量评估。

分析证实,与接受标准治疗(西妥昔单抗加化疗)的患者相比,接受三种靶向药物(三联)或两种治疗(双联)的患者总体生存率和肿瘤反应率显著提高,该试验的主要研究者,德克萨斯大学安德森癌症中心的Scott Kopetz医学博士说。接受三联疗法或双联疗法的患者也比接受标准疗法的患者维持了更高的生活质量。

根据这些数据,发起这项研究的辉瑞公司已向食品和药物管理局(FDA)提交申请,批准双联疗法治疗突变转移性结直肠癌。“FDA目前正在审查申请,我们希望很快就能听到决定,”Kopetz博士说,“对于一些侵袭性转移性结直肠癌患者来说,

,由靶向癌症药物组合而成的治疗方案可以在不增加严重副作用风险的情况下提高患者的生存时间,一项新的临床试验结果显示,

第3期BEACON-CRC试验检测了三种药物联合和两种药物联合治疗晚期结直肠癌患者的BRAF基因突变。这种突变被称为V600E,在大约10%的转移性结直肠癌中发现,并且与患者的预后特别差有关。

患者接受了三种药物治疗方案,使用安可拉非尼(Braftovi)、西妥昔单抗(Erbitux)和比尼霉素(Mektovi)的患者存活时间最长,这项试验的

结果于2019年巴塞罗那欧洲肿瘤学会(ESMO)大会上公布,并于9月30日同时发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。该试验由Array BioPharma公司资助,该公司生产encorafenib和binimetinib。

“这项研究建立在对BRAF突变结直肠癌肿瘤生物学的十年研究的基础上,反映了一种合理的组合,以解决该肿瘤特有的脆弱性,”该研究的主要研究者说,斯科特·科佩兹,医学博士,德克萨斯大学安德森癌症中心博士,在新闻发布会上。“我们被鼓励通过这种新的治疗方案看到有意义的结果的改善。”

攻击多个靶点

BRAF蛋白是细胞生长和存活所必需的通讯途径或信号途径的一部分。在许多癌症类型中,BRAF基因中的V600E突变导致蛋白质过度活跃,导致细胞生长失控,并推动癌症的发展。

尽管抑制BRAF的药物已被证明是对抗BRAF V600E突变黑色素瘤和非小细胞肺癌的有效疗法,作者在NEJM中写道:“在BRAF V600E突变的大肠癌中,BRAF抑制剂本身的活性是有限的,

他们解释说,在大肠癌中靶向这一途径的挑战是所谓的反馈激活,即当BRAF活性被抑制时ted,该通路的其他部分可以通过增加其活性来补偿,从而克服抑制。

“许多临床前研究表明,这种反馈可以通过瞄准该通路中的多个节点来克服,”研究研究员Josep Tabernero,医学博士说。,西班牙巴塞罗纳市瓦尔德希伯伦大学医院肿瘤内科,在ESMO会议上发表研究结果时,

因此,在他们的试验中,作者将BRAF抑制剂encorafenib与抑制BRAF信号通路其他成分的药物相结合:抑制EGFR的西妥昔单抗蛋白,和抑制MEK蛋白的比尼霉素。

BEACON CRC试验涉及665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者,其疾病在至少一个先前的治疗路线后已经进展。将受试者随机分为三种治疗方案:安可拉非尼、西妥昔单抗和比尼霉素三联疗法;安可拉非尼和西妥昔单抗双联疗法;或者由西妥昔单抗和医生选择的两种标准化疗方案之一组成的对照治疗:伊立替康或叫做FOLFIRI(叶酸,氟尿嘧啶,

科佩兹博士指出,在2016年启动试验时,试验选择的对照治疗方案“与BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的护理标准一致”。在中位随访7.8个月后,

,三胞胎组患者的中位总生存期为9.0个月,而双胞胎组和对照组分别为8.4个月和5.4个月。

接受三胞胎方案的患者肿瘤大小(肿瘤反应)比对照组患者减少的更多:26%对2%。研究人员报告说,以前只接受过一种治疗的患者更有可能有反应。

严重的副作用发生在58%接受过三联疗法的患者、50%接受过双联疗法的患者和61%的对照组患者中。

然而,研究人员报告说,由于副作用,三重组和双重组中只有不到10%的患者停止了所有治疗,这使得这些药物的使用时间比对照组长(21周和19周对7周),并且能够保持高剂量的药物。

是一种新的护理标准NCI癌症治疗和诊断部门胃肠道肿瘤治疗学主任卡门·阿莱格拉(Carmen Allegra)医学博士说:“标准化疗在这类患者中显然不是特别有用。”。这项试验的结果是“在改善BRAF突变肿瘤患者的预后方面向前迈出的非常重要的一步,”Allegra博士说,他没有参与这项研究。

虽然三重方案还没有被FDA批准用于治疗BRAF突变的晚期结直肠癌,Kopetz博士指出,它已经被添加为国家综合癌症网络指南中的二线治疗方案。

“三联疗法可能比二联疗法具有临床相关优势,但进一步的随访将更好地确定两种疗法的相对优势,”塔伯内罗博士说。

仍然存在毒性成本“三胞胎,”阿莱格拉博士说。在接受三联疗法的患者中,腹泻、恶心/呕吐和便秘等副作用比二联疗法更为常见。

“我认为,你是否需要这三种药物,或者两种药物是否足够,仍然是一个有点悬而未决的问题,”他继续说。“我认为这项试验的随访将有助于我们理解这一点。”

Tabernero博士指出,虽然接受三联疗法的患者比接受双联疗法的患者更容易出现严重的副作用,但他们有较少的BRAF抑制剂相关的side效应,如皮肤疣、关节痛和肌肉酸痛。

下一步,阿莱格拉博士说,是对新诊断为晚期结直肠癌的患者进行初步或一线治疗。但是,他提醒说,“在我走向那个方向之前,我想非常确定三种药物对两种药物的价值。”

事实上,已经有一个正在进行的第二阶段研究,锚定-CRC,将三联疗法作为转移性BRAF V600E突变型结直肠癌患者的初始治疗进行测试。

的底线是这是一项非常好的研究,这是帮助有这种特殊突变的结肠癌患者的一个很好的机会,他们的预后往往非常,非常差,“阿莱格拉博士总结道。“这是朝着正确方向迈出的巨大一步。”“

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达拉非尼是瑞士诺华生产的一种肿瘤治疗药物,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

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瑞士诺华的达拉非尼效果到底好不好?达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,2013年瑞士诺华的达拉非尼被批准上市,这是FDA继维罗非尼、易普利单抗后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。

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瑞士诺华的达拉非尼主要成分为甲磺酸达拉非尼,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

瑞士诺华的达拉非尼的效果如何

瑞士诺华是全球具有创新能力的医药保健公司之一,总部设在瑞士巴塞尔,业务遍及全球140多个国家和地区,其愿景是成为全球最具价值和最值得信赖的医药健康企业。诺华生产的达拉非尼(Tafinlar)在2013年首次被FDA批准上市,单药治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。