伽玛分泌酶抑制剂（GSIs）可能有助于提高BCMA-CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的疗效。GSIs最初是用来治疗阿尔茨海默氏症的，但从未被用于此。
增加多发性骨髓瘤细胞表面BCMA蛋白的表达，可提高BCMA靶向CAR-T细胞治疗的疗效，一项新的研究结果表明，
的功劳：国家癌症研究所
这种相对较新的癌症治疗方法，即CAR T细胞疗法，已经被用于治疗一些白血病和淋巴瘤患者。这种形式的免疫疗法也显示出作为治疗多发性骨髓瘤的希望，尽管它还没有被食品和药物管理局（FDA）批准使用。
虽然这样的批准可能并不遥远，一项新的研究结果已经提出了一种提高CAR T细胞治疗多发性骨髓瘤有效性的潜在途径。这种方法由西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的一个研究小组牵头，依靠一种叫做伽玛分泌酶抑制剂（GSIs）的药物，其中一些已经被研究用来治疗阿尔茨海默氏症，但从未被用于此目的。
汽车T细胞被设计来产生一种受体，该受体在癌细胞表面的一种特定蛋白质上居住。例如，FDA批准的两种CAR T细胞疗法tisagenlecleucel（Kymriah）和axicabtagene ciloleucel（Yescarta）均以CD19蛋白为靶点。
治疗多发性骨髓瘤，接近FDA批准的CAR T细胞疗法被设计成以一种称为BCMA的蛋白为靶点。在9月27日发表在《血液》杂志上的这项新研究中，研究人员发现，用GSI治疗骨髓瘤细胞会增加其表面产生的BCMA的数量。
，当同时用GSI和BCMA靶向的CAR T细胞治疗骨髓瘤小鼠时，与单独给予CAR-T细胞的小鼠相比，这种癌症对治疗更为敏感，而且小鼠存活时间也更长。相比之下，只接受CAR-T细胞治疗的小鼠最初对治疗有反应，但最终癌症复发并将其杀死。
这项研究的首席研究员，Margot Pont博士说，研究结果表明“如果你能让更多的骨髓瘤细胞表达[BCMA]，它们能被CAR T细胞更有效地识别。
提高抗原密度
BCMA常见于多发性骨髓瘤的起源细胞血浆细胞，并常在肿瘤细胞的更高水平上发现于该癌患者。
在临床试验中，许多接受BCMA-CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者最初对治疗有反应，在一些患者身上没有残留可测量的癌症痕迹。但是在大多数人中，癌症会复发，通常在6到12个月内。
有证据表明骨髓瘤细胞可以通过脱落BCMA来避免被汽车T细胞攻击，田纳西州Sarah Cannon研究所的Jesus Berdeja医学博士解释道，世卫组织参与了几项BCMA-CAR T细胞治疗的试验，Berdeja博士说：
“BCMA抗原丢失似乎是CAR T细胞治疗抵抗的机制之一。”。然而，他继续说，抗原丢失作为治疗抵抗的一个原因似乎是CD19-CAR T细胞治疗的一个更大问题。
对CAR T细胞的另一个潜在障碍是，释放的靶抗原的一部分可以留在循环中，充当诱饵，并将可能攻击肿瘤细胞的CAR T细胞拉走。Berdeja博士指出，目前尚不清楚BCMA-CAR T细胞治疗的重要性。
Fred Hutchinson研究小组一直在寻找可能改善BCMA-CAR T细胞工作状况的方法，重点是寻找增加骨髓瘤细胞BCMA数量的方法，即抗原密度，庞特博士说。这导致他们产生了伽玛分泌酶，细胞依靠这种酶将BCMA从表面清除掉。
伽玛分泌酶也参与了脑细胞的产生，在淀粉样蛋白中，淀粉样蛋白被认为是推动阿尔茨海默氏症发展和进展的一种蛋白质。正是这种作用最初导致研究人员开发出药物在阻断γ分泌酶活性时，
是这项新研究的资深作者之一，Damian Green，医学博士，想知道阻断γ分泌酶活性是否能增强针对骨髓瘤细胞BCMA的治疗效果。庞特博士说：“伽玛分泌酶一直负责从血浆细胞中切割BCMA，我们探索阻断伽玛分泌酶是否可能是增加肿瘤细胞表面靶点的好方法。”
在一系列实验中对小鼠
产生了令人鼓舞的结果，研究人员表明，用GSI治疗骨髓瘤细胞，无论是在细胞系还是从患者骨髓中提取的细胞，都能显著增加细胞表达BCMA的数量。反过来，他们发现，BCMA水平的提高改善了CAR-T细胞与骨髓瘤细胞的结合。
当研究人员转移到小鼠身上时，结果与他们先前的实验预期一致。例如，GSI治疗增加了小鼠肿瘤细胞中BCMA的表达。在两种不同的小鼠模型中，接受GSI-CAR T细胞联合治疗的小鼠比单独接受CAR T细胞治疗的小鼠更容易长期癌变，并改善小鼠的生存时间。
是一个问题，Pont博士指出，GSI治疗是否会削弱CAR T细胞杀伤癌细胞的能力。这是因为γ分泌酶也与一种叫做Notch的蛋白质相互作用，Notch在T细胞的正常功能中起着重要作用。
事实上，他们在实验室研究中确实发现了GSIs可能损害T细胞活性的证据。但只有当给药的剂量非常大，远远高于小鼠实验中使用的剂量时，才会出现这种情况，庞特博士和她的同事写道，在接受BCMA-CAR-T细胞治疗的患者中，GSI的剂量可能需要调整，“以避免对CAR-T细胞功能产生不良影响。”
在人类中的首次体验
庞特博士和她的同事还报告了三名符合条件的晚期多发性骨髓瘤患者的一些发现为了参加一个小的1期临床试验，以测试联合疗法的安全性。
患者是一个小的“磨合”组的一部分，用于评估GSIs的影响，独立于CAR T细胞疗法，在5天内接受了三剂GSI。治疗使骨髓瘤细胞百分率几乎增加了两倍，BCMA的表达可测量，骨髓瘤细胞的表达增加了33倍，其中
用于增加抗原密度研究的原理和方法“是好的，绝对值得追求，伯德亚博士说，
作为这项试验的一部分，庞特博士指出，研究小组希望进一步了解骨髓瘤细胞如何抵抗CAR T细胞治疗。他们还将仔细检查GSI对T细胞的影响，她说，“特别是在骨髓中。”
