一项新的研究发现，外显体中含有PD-L1蛋白可能有助于癌症逃避免疫系统。含有免疫检查点蛋白的外显体的存在可能是一种治疗生物标记物，正如这篇癌症电流文章所解释的。
是一个分泌外体的癌B细胞的透射电子显微照片。
学分：BMC Biology 2016。https://doi.org/10.1186/s12915-016-0268-z.CC BY 4.0一项新的研究发现，肿瘤逃避免疫系统的途径可能是一条重要的、以前未知的途径：它们分泌被膜包裹的小囊，称为外体，外体中含有一种蛋白质，可以降低免疫反应皮肤癌黑色素瘤的实验室模型和人类的疾病，肿瘤细胞释放被称为PD-L1的蛋白质包裹的外体。这些蛋白是免疫检查点蛋白家族的一部分，它们与免疫细胞上的伴侣分子结合，有效地使其失活。
研究人员将PD-L1标记的外体比作一队进行先发制人攻击的雄蜂，在免疫细胞（即细胞毒性T细胞）有机会到达肿瘤之前，在全身移动以阻止抗肿瘤的攻击。这项研究的
发现发表在8月8日的《自然》杂志上，研究共同负责人Xu Xiaowei，医学博士，
说，尽管研究结果具有挑衅性，但同时也增加了测量患者血液样本外体PD-L1水平有助于指导治疗决策的可能性，约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔癌症免疫治疗研究所副所长Suzanne Topalian医学博士说，现在还不清楚携带PD-L1的外体在多大程度上影响黑色素瘤患者对肿瘤的免疫反应，托帕利安博士说，在得出这个结论之前，还有很多问题需要解决，他没有参与这项研究。她补充说，这项研究还提出了其他问题，其中包括
，她说：“这些外体表面可能还有哪些免疫调节分子？
跟随证据线索
多年，科学家们认为外体严格地充当分子垃圾车，将废物从细胞中运输出去。NCI癌症研究中心的医学博士詹妮弗·琼斯说：“但现在已经很清楚，胞外小泡样的胞外小泡会影响多种生物过程，
”
的研究人员早就知道“胞外小泡在癌症和免疫系统中有重要作用，”琼斯博士说。“但是很难知道哪个外显子做了什么。”
每个外显子的体积比一个典型细胞的体积小一百万倍，她接着说，以及“现代生物医学研究的大多数工具都不适合对单个外体内的货物进行精确和功能分析。”
基于一些早期的研究，在血液样本和癌症和其他细胞释放的不同类型的囊泡中发现PD-L1，宾州大学的研究小组使用了一种广泛的方法来更仔细地观察这些细胞外排物中的PD-L1，看看它们是否会影响免疫系统与肿瘤的相互作用。肿瘤细胞表面的
和外显体
黑色素瘤以引起特别强的免疫反应而闻名，一些免疫检查点抑制剂已经被食品和药物管理局批准用于治疗黑色素瘤。因此，研究人员首先评估了不同的黑色素瘤细胞株。
他们对他们的发现感到惊讶，徐博士说，
黑色素瘤细胞释放的外体确实含有PD-L1，他们证实。此外，转移性黑色素瘤细胞的外体含有的PD-L1远远多于最初或原发性黑色素瘤细胞。
当他们使用电子显微镜获得外体的详细视图时，令人惊讶。PD-L1蛋白不在外体内。相反，蛋白质被带到它们的表面，蛋白质的结合部分像在肿瘤细胞上一样突出在表面外。
让我们非常兴奋，因为如果徐博士说，这种情况意味着PD-L1外体可以直接与T细胞相互作用，
和
的进一步实验证实了这种可能性。研究小组发现，外体可以与细胞毒性T细胞结合，而T细胞是直接杀伤癌细胞的免疫细胞，可以阻止癌细胞的增殖和杀伤。
当他们将工作转移到黑色素瘤小鼠模型上时，研究小组还发现外体表面布满PD-L1。使用一种更接近人类癌症的黑色素瘤小鼠模型，给小鼠注射表面带有PD-L1的外体，使肿瘤生长更快，并减少肿瘤内部和周围T细胞和其他免疫细胞的积聚。
一种治疗生物标记物研究小组接下来观察了从接受过黑色素瘤治疗的人身上采集的血液样本，他们再次看到了包裹着PD-L1的外体。他们还发现了胞外小泡，最常见的是外体，徐博士说，他们的工作提出了一个有趣的可能性：外显体上的PD-L1水平可以用来潜在地识别那些最有可能对检查点抑制剂产生反应的患者，或者跟踪他们对这些药物的反应例如，
，他们分析了用检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda）治疗过黑色素瘤的人的血液样本，该药物阻断了PD-L1的免疫细胞结合伙伴PD-1。肿瘤对药物反应最好的患者在治疗前的外体PD-L1水平比那些没有反应的患者低得多。外体PD-L1水平最高的患者比水平较低的患者预后差，但治疗后测得的
、
外体PD-L1水平却告诉我们另一个故事。在开始治疗后的3-6周内，肿瘤体积明显增大的患者比肿瘤体积较小的患者更容易缩小。
虽然这些发现似乎相互矛盾，但它们在生物学上是有意义的，徐医生说：
“这意味着有两个不同的过程在进行，”他解释说。
在治疗前，外体PD-L1水平可能反映肿瘤的大小或疾病的程度。意思是，如果循环中的PD-L1很高，就会有很多肿瘤，这与预后不良有关。
在彭布罗珠单抗治疗后，他说，“PD-L1外体（治疗应答者中）的快速增加意味着T细胞被激活，因此它们分泌更多的细胞因子，如IFNγ，”他说。细胞因子是刺激免疫系统的信号分子。黑色素瘤细胞株中的
，事实上，研究人员表明，用IFN-γ治疗细胞可增加PD-L1外体。在对病人样本的分析中，他们发现PD-L1外体的水平往往随着IFNγ水平的升高而升高和降低。
更多的工作是做“KDSP”，宾夕法尼亚大学的研究小组“在影响生物过程的极其多样的外体种群中发现了一个重要的外体种群，”琼斯博士说需要新的工具和新的方法来更精确地研究这些非常小的软件包，包括那些涉及大量黑色素瘤患者和更多癌症类型的样本，以及那些在肿瘤活检和肿瘤释放外体中密切比较PD-L1的样本。
例如，托帕利安博士的实验室和其他人的研究表明，只有大约40%的人类黑色素瘤含有在其表面表达大量PD-L1的肿瘤细胞。她说，未来的研究应该着眼于看肿瘤中PD-L1的数量和同一病人外体上PD-L1的数量之间是否存在相关性。
还认为，在黑色素瘤患者的血液循环中存在大量的外体PD-L1
