三氧化二砷和维甲酸协同作用，以Pin1为靶点，Pin1是一种主要的调节蛋白，可导致乳腺癌和其他癌症。这一发现可能会刺激临床试验，正如这篇癌症流行博客所解释的。放大
表示砷（红色和黄色球体）与Pin1蛋白（红色、白色和蓝色）相互作用并抑制其活性的晶体结构模型。
来源：自然通信2018年8月doi:10.1038/s41467-018-05402-2。抄送4.0。”一项新的研究发现，一种常用于治疗一种白血病的两种药物组合，它能阻断一种在乳腺癌和许多其他癌症中起中心作用的酶。该药物组合三氧化二砷（Trisenox）和维甲酸（又称维甲酸）已从致命的急性早幼粒细胞白血病（APL）转变为致命的早幼粒细胞白血病（APL）疾病变成可治愈的疾病。但它杀死癌细胞的机制一直是个谜。
在早期的一项研究中，波士顿贝丝以色列女执事医疗中心的陆坤平博士和周晓珍博士及其同事发现维甲酸抑制了关键酶Pin1。现在，他们发现砷也能阻断Pin1，两种药物的结合比单独使用任何一种药物都能更有效地抑制这种酶。
Pin1被认为是一种癌症主调节因子，一种调节整个细胞网络的蛋白质，对癌症的发展至关重要。一些科学家认为主调节器是理想的药物靶点。
NCI癌症生物学部的Joanna Watson博士说，这些发现是“进一步研究的一个有趣的发射台，这项研究得到了资金支持。
联合治疗减缓了几种不同的乳腺癌实验室模型的生长，研究人员报道。他们的发现发表在8月9日的《自然通讯》杂志上，为乳腺癌妇女的临床试验提供了测试药物组合的理论基础，卢博士说，
Pin1：一个理想的药物靶点
Pin1改变了蛋白质中氨基酸脯氨酸的形状。这种构象变化可以激活40种促进肿瘤生长的蛋白质，并使20多种抑制肿瘤生长的蛋白质失活。
Pin1在许多不同类型的癌症中过度活跃，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌。在乳腺癌干细胞中也发现了高于正常水平的特异性癌细胞，这些细胞被认为负责肿瘤的发生、生长、转移和耐药性，缺乏Pin1的小鼠即使在其他基因发生致癌突变的情况下也不会患癌症。
因为砷经常与维甲酸结合治疗APL，研究人员想知道砷是否也以Pin1为靶点。但是，他们没有研究APL，而是把重点放在三阴性乳腺癌上，因为这种侵袭性疾病预后不良，而且没有通过靶向治疗得到有效治疗。
砷和维甲酸首先共同作用于
，研究人员发现砷抑制了Pin1活性，进而减缓了Pin1活性三阴性乳腺癌细胞的生长。然后他们发现砷需要与Pin1结合以阻止乳腺癌细胞的生长。卢博士解释说，与砷相互作用使Pin1不稳定，结果蛋白质被破坏。
砷还降低了Pin1水平，减缓了小鼠乳腺癌异种移植瘤的生长。
接下来，研究人员在三阴性乳腺癌细胞和小鼠模型中检测了砷和维甲酸联合作用的效果。
单独用砷或维甲酸治疗细胞或小鼠降低了Pin1水平，减缓了细胞生长。但这两种药物的联合使用效果更大。这种结合还阻止了Pin1改变某些控制癌症生长的蛋白质的水平，产生类似于在乳腺癌细胞中使Pin1基因失活的效果。
这种结合显示出协同作用，沃森博士解释说，这意味着，只要将这两种药物加在一起，所产生的效果“就超出了你的预期”，
的协同作用可能会使事实上，在APL细胞中，维甲酸处理提高了将砷带入细胞内的转运体水平。当卢博士和他的同事用维甲酸治疗三阴性乳腺癌细胞时，转运体的水平也增加了。相比之下，砷和维甲酸在缺乏这种转运蛋白的三阴性乳腺癌细胞中没有协同作用。
这些结果表明，除了直接抑制Pin1外，维甲酸通过提高这种转运蛋白的水平增加了细胞中砷的含量，陆博士解释说。砷会进一步抑制Pin1。他补充道：
，这也意味着当与维甲酸结合使用时，较低浓度的砷可以达到预期的效果，潜在地减少砷的副作用，因为砷在高剂量下是剧毒的。
靶向乳腺癌干细胞
有效靶向肿瘤干细胞的药物已被证明是一个挑战，治疗后残留的肿瘤干细胞被认为是导致癌症复发和转移的原因。
陆博士的团队发现，在很大程度上，比单独使用任何一种药物，砷和维甲酸联合应用可消除三阴性乳腺癌干细胞。他们发现，联合治疗的效果与灭活乳腺癌细胞中Pin1基因的效果相似。
研究人员还发现，砷和维甲酸的联合治疗消除了对化疗耐药的肿瘤干细胞，它在三阴性乳腺癌的小鼠模型中消除了癌干细胞。
的新发现和潜在的新疗法
长期以来人们一直认为砷的主要靶点是一种仅在APL中发现的融合蛋白，尽管有一些证据表明，这种药物对其他类型的癌症是否有效还存在疑问活动。在早期的研究中，卢博士和周博士及其同事发现维甲酸通过抑制Pin1来靶向这种融合蛋白。
“确定Pin1为砷的主要靶点将有望刺激其他[类型]癌症的临床试验，”卢博士说。
研究人员希望开发一种临床试验将砷与三阴性乳腺癌的标准治疗结合起来。由于他们的发现表明砷的活性取决于Pin1及其转运体的表达，卢博士说，他们希望选择那些癌细胞同时表达这两种蛋白的病人。至于维甲酸，通常在人体内很快就会被分解。为了增强其接触实体肿瘤的能力，研究小组有兴趣开发一种更稳定的维甲酸。如果这种形式能够被创造出来，在临床试验中，它可能与砷结合起来。沃森博士说：
的另一个优点是，已经了解了砷抗癌作用的一种机制，能够开发出比砷更有效、副作用更少的潜在靶向Pin1的新药本身。研究小组还致力于开发一种阻断Pin1活性的靶向药物。
Lu博士指出，由于Pin1控制多种促进癌症发展的途径，癌细胞可能对阻断Pin1活性的药物缺乏抵抗力，这种情况通常发生在攻击单一途径的靶向治疗中
