研究人员希望，对于致命的脑癌胶质母细胞瘤，免疫疗法可能在其他疗法没有成功的地方取得成功。正如这一癌症的最新报道，不同的免疫治疗方法正在临床试验中进行测试。
胶质母细胞瘤细胞培养。研究人员希望免疫疗法能改善这种侵袭性脑癌患者的预后。
的功劳：细胞图像库/Wellcome图像
这篇文章是在2018年6月6日更新的。
通过使免疫系统攻击肿瘤而起作用的癌症治疗已经被证明对越来越多的癌症。然而，迄今为止一个显著的例外是脑癌，包括胶质母细胞瘤，这是成年人最常见的脑癌类型。
尽管几十年来一直在努力开发新的治疗胶质母细胞瘤的方法，但没有明显改善患者的寿命。事实上，大多数患有这种类型脑癌的人存活不到2年。研究胶质母细胞瘤的
研究人员一直希望，在其他疗法没有成功的情况下，免疫疗法可能会成功。而在实验室研究和人类临床试验中，他们正不遗余力地进行免疫治疗。
不幸的是，在胶质母细胞瘤患者的早期研究中，一些基于免疫的治疗方法看起来非常有希望，但在更大的3期临床试验中却没有成功。但即便是这些失败也有一线希望，约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心脑肿瘤免疫治疗项目的负责人、医学博士迈克尔·林（Michael Lim）说，
“只是我们在胶质母细胞瘤中进行了一些第三阶段（免疫治疗）的试验，多年来，我们很难度过这一阶段。”“两项试验，是一个令人鼓舞的迹象，”林博士说，
毫无疑问，研究人员对免疫疗法作为有效治疗胶质母细胞瘤的前景持乐观态度。同时，通过他们在实验室和临床上的工作，研究人员正在探索一个关键问题：如何克服大脑和胶质母细胞瘤自身所面临的独特而艰巨的挑战，NCI癌症研究中心神经肿瘤科主任，医学博士马克吉尔伯特说。吉尔伯特博士继续说，试图开发和测试胶质母细胞瘤的免疫疗法，“是一个全新的领域。”
从一开始，在治疗脑肿瘤方面就面临着许多挑战
，所有的癌症疗法都必须克服一个非常严重的障碍：血脑屏障。
这一层紧密堆积，特殊细胞的关键作用是保护大脑免受可能在血流中循环的病毒和毒素等威胁。但是这种保护性的封锁并不能区分好人和坏人，所以它也可以防止癌症药物到达肿瘤。
，然后是大脑免疫系统如何运作的问题，林博士说。“我们现在了解到大脑的免疫环境与其他器官有很大的不同，”他解释道，“例如，
”
，大脑似乎拥有不同于其他器官的免疫细胞组合（有许多不同类型的免疫细胞，每一种都有不同的职责）。林博士接着说，由于几个原因，大脑中免疫细胞的组成不像其他器官中的免疫细胞那样容易对肿瘤产生免疫反应。
胶质母细胞瘤似乎也特别擅长减弱免疫反应。例如，最近发表的一项研究表明，胶质母细胞瘤及其周围的许多免疫细胞往往“疲惫不堪”——也就是说，细胞刺激其活动所需的分子机制严重受损。
的研究还表明，通常用于控制潜在危险的类固醇脑肿胀和胶质母细胞瘤患者治疗相关的副作用，会干扰免疫反应。
因此，吉尔伯特博士说，免疫治疗临床试验可能从一开始就“有障碍”。小时e指出了第一次在胶质母细胞瘤中使用免疫检查点抑制剂的第3阶段试验，名为Checkmate 143的试验结果显示，与接受贝伐单抗（Avastin）靶向治疗的受试者相比，检查点抑制剂nivolumab（Opdivo）不能延长晚期胶质母细胞瘤患者的生存时间。但吉尔伯特博士指出，在接受nivolumab治疗的患者中，约有40%同时服用类固醇，“这意味着他们可能无法（对肿瘤）产生免疫反应。”
甚至测量一种免疫治疗药物是否对胶质母细胞瘤有效也很困难。吉尔伯特博士解释说，标准的成像技术，如磁共振成像，用来评估肿瘤是否因治疗而生长或缩小，在脑癌中可能是不够的。
是“假进展”的一个例子：成像显示胶质母细胞瘤患者在治疗后肿瘤生长，但肿瘤样本分析显示，该疗法确实杀死了大部分肿瘤。
荣誉：BMC医学2015年12月。doi:10.1186/s12916-015-0536-8。抄送4.0。”正如一些小的研究所证明的那样，用这些成像方法，很难区分那些在治疗后仍在生长的肿瘤和那些由主动免疫反应引起的炎症所包围的肿瘤，这种现象被称为假进展。在后一种情况下，如果患者的肿瘤可能对治疗有反应，那么治疗可能会提前停止。
根据Hideho Okada医学博士、旧金山加州大学脑肿瘤免疫治疗中心主任的说法，所有这些问题都突出了一个重要的方面，或许是被低估了。冈田克也博士说，情况未必如此，“我们将能够对脑癌采取与其他癌症相同的治疗方法，并期望它们以同样的方式发挥作用。”
与免疫检查点抑制剂
的大量合作也许并不奇怪，检查点抑制剂是目前在胶质母细胞瘤中应用最广泛的免疫治疗方法。食品和药物管理局（FDA）已经批准了多个检查点抑制剂，用于越来越多的癌症类型，尽管Checkmate 143试验的结果令人失望，但在胶质母细胞瘤患者的早期和晚期临床试验中，仍有一些此类药物正在进行试验。
，尽管已批准的检查点抑制剂在癌症中的应用继续扩大，但在大多数癌症中，只有一小部分患者对这些药物有反应药物。然而，对不同癌症类型患者的检查点抑制剂临床试验的深入分析，正在确定可能显示哪些患者最有可能对这些药物产生反应的潜在生物标记物。
相同的过程最终可能在胶质母细胞瘤的不同免疫治疗方法中发挥作用，杜克大学医学中心神经外科主任、医学博士约翰·桑普森说。“希望，我们将从（正在进行的试验）中学到的一件事是，是否有生物标记物可以预测成功，”桑普森博士说，
和其他癌症一样，在胶质母细胞瘤中，检查点抑制剂正在与其他疗法联合试验，包括其他形式的免疫疗法。动物研究的一些证据表明，这些免疫治疗组合可能是使检查点抑制剂在胶质母细胞瘤中发挥作用所需要的。
建立在这个证据的基础上，例如NCI的神经肿瘤学分支，吉尔伯特博士说，已经启动了几项早期人体试验，测试免疫疗法的组合。
在这些试验中的患者将使用标准成像扫描监测治疗反应。此外，还将采取进一步措施，以减少肿瘤反应不被误认为是肿瘤进展的机会。也就是说，他解释说，手术将有更大的应用，这将给更多的患者带来风险准确评估影像学上的疾病进展是否是肿瘤免疫反应引起的炎症。
疫苗和病毒
另一种免疫治疗形式正在研究，作为潜在的胶质母细胞瘤治疗是治疗性疫苗，即，用于治疗现有疾病的疫苗。
是第一个在胶质母细胞瘤患者中进行大型III期试验的治疗性疫苗，失败了，与标准治疗相比，存活率没有改善。这种被称为rindopepimut的疫苗使免疫系统能够攻击表达一种突变的EGFR蛋白EGFRvIII的细胞，EGFRvIII可以促进肿瘤的发展。胶质母细胞瘤细胞常常过度表达EGFRvIII。
另一种疫苗DCVax-L，目前正在对其肿瘤可以通过手术切除的胶质母细胞瘤患者进行III期试验。DCVax-L是一种树突状细胞疫苗，意味着它使用称为树突状细胞的免疫细胞，这些细胞是从病人身上收集的，并经过工程设计，对肿瘤上的多种蛋白质或抗原产生免疫反应。
试验的初步数据最近发表，但只包括试验中整个患者群体的生存数据，不包括治疗组的数据。根据西北生物治疗公司（Northwest Biotherapeutics）的一份声明，该公司生产疫苗并资助了这项试验，另一轮的数据收集工作正在进行中。
是桑普森博士在杜克大学（Duke）的团队，该团队开发了rindoppimut，一直在测试一种树突状细胞疫苗，该疫苗的目标是表达巨细胞病毒（CMV）感染诱导的抗原的肿瘤细胞，CMV是40岁及以上人群中非常常见的病毒。由于尚不清楚的原因，胶质母细胞瘤细胞，而不是健康的脑细胞，倾向于表达这些CMV抗原，Sampson博士说。
杜克大学的研究人员报告了几项在胶质母细胞瘤患者身上测试疫苗的小型临床试验的令人鼓舞的结果。“在两到三个连续的试验中，我们让一些病人在治疗后活了2到5年。“这是令人鼓舞的，”他说，
桑普森博士已经启动了一家小公司，将治疗疫苗推进到更大的试验中。
冈田克也博士说，他对另一种治疗方法的前景感到特别兴奋，即溶瘤病毒治疗，同时也在胶质母细胞瘤患者的小型临床试验中进行测试。最初，溶瘤病毒被开发成直接感染和杀死癌细胞的疗法。然而，研究人员现在相信，这些病毒也能像疫苗一样发挥作用：通过刺激对肿瘤的免疫反应。
溶瘤病毒正在被测试为胶质母细胞瘤的潜在治疗方法，包括1型单纯疱疹病毒的工程化形式。
学分：国立卫生研究院
在最近的一项试验中，一些晚期胶质母细胞瘤患者接受了溶瘤病毒DNX-2401直接注射到其原发肿瘤中，其肿瘤缩小了至少95%，5名患者在治疗后至少存活3年。
在2018年2月冈田博士帮助组织的脑癌免疫治疗会议上，几个研究小组报告了溶瘤病毒小试验的类似结果。在这些早期研究中，大约20%的胶质母细胞瘤患者在治疗3年或更长时间后仍然活着。
“我们开始看到一些良好的长期存活，”他说。
和这些早期研究的其他发现似乎证实了病毒确实在部分程度上起作用，通过刺激对肿瘤的免疫反应。冈田博士说，在对治疗有反应的患者中，对他们的肿瘤样本的分析显示，肿瘤从治疗前被称为“冷”肿瘤的免疫细胞水平非常低，到治疗后被称为“热”肿瘤的免疫细胞水平非常高。
“很明显，一些肿瘤细胞在治疗后出现了高水平的“热”肿瘤”
