NCI癌症研究所的一个博客，内容是FDA批准彭布罗珠单抗治疗错配修复缺陷和微卫星不稳定的高肿瘤患者。信用：iStock
5月23日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了对实体瘤患者的免疫治疗彭布罗利珠单抗（Keytruda？）的加速批准，该疗法具有两种特殊的基因特征之一，即错配修复缺陷和高微卫星不稳定性。这项批准涵盖了成人和儿童患者，他们的癌症已经在过去的治疗中有所进展，并且没有其他的治疗选择。
这是FDA第一次仅仅基于肿瘤的基因特征批准癌症治疗，而不是病人的癌症类型。
“我认为这是精确医学的一个进步，”医学博士詹姆斯格利说。，NCI癌症研究中心免疫治疗科主任。
的批准为某些患者提供了另一种选择，这些患者本来就不是彭布罗珠单抗的候选治疗对象，例如胰腺癌患者，Gulley博士继续说。但他提醒说，对于某些癌症类型，只有少数患者具有这些基因特征。
失配DNA
失配修复过程使细胞能够纠正DNA复制过程中有时出现的DNA编码错误。它就像是DNA的拼写检查器，格利博士解释道。失配修复缺陷（dMMR）细胞缺乏这种故障保护过程，获得多个DNA突变。一些dMMR细胞获得短而重复的DNA序列，称为微卫星，称为微卫星不稳定性高（MSI-H）。
肿瘤是dMMR和MSI-H在林奇综合征患者中发现的，林奇综合征是由控制DNA错配修复的基因突变引起的遗传性疾病。此外，这些遗传特征可以自发地发生在肿瘤中，并在几种癌症类型的患者中发现，最常见的是结直肠癌、子宫内膜癌和胃肠道癌。
与其他肿瘤相比，dMMR和MSI-H肿瘤具有更高的DNA突变频率，因此，高水平的异常抗原。由于免疫细胞攻击具有异常抗原的细胞，研究人员假设免疫细胞可能更容易识别和攻击dMMR和MSI-H肿瘤细胞。研究表明，这种脆弱性，反过来，可能使这些肿瘤更容易受到治疗，如彭布罗利珠单抗，提高免疫反应。
无论癌症类型
患者与某些癌症类型，如肺癌和黑色素瘤，通常对免疫检查点抑制剂如培溴珠单抗有良好的反应。但并不是每一个患有这类癌症的病人对治疗都有很好的反应。最近，研究人员发现，有更多DNA突变的肿瘤患者，如dMMR和MSI-H肿瘤，最有可能做出反应。
所以“为什么按癌症类型分组肿瘤”，当这些基因特征更能说明问题时，Gulley博士说。他解释说，导致FDA批准这项研究的新颖之处在于，研究人员包括了dMMR或MSI-H肿瘤患者，不管癌症类型。
FDA的批准是基于五个单臂临床试验的综合结果，这些试验评估了培溴珠单抗的疗效。
研究者使用标准的实验室试验来确定总共149名患者，他们有15种不同类型的癌症，其肿瘤是MSI-H或dMMR。所有患者接受两剂培溴珠单抗中的一剂。总的来说，40%的MSI-H或dMMR肿瘤患者在治疗后有可测量的肿瘤缩小，78%的应答者的肿瘤缩小或在6个月或更长时间内保持相同的大小。
在五个试验中的一个中期分析中，研究者报告，在结直肠癌患者中，40%的患者dMMR肿瘤和0%的错配修复肿瘤对治疗有反应。FDA的批准包括那些病情恶化的结直肠癌患者在用某些化疗药物治疗后，
在同一研究的最新分析中，研究者评估了来自12种不同癌症类型的86例dMMR肿瘤患者。经过几周的治疗，他们发现53%的病人有可测量的肿瘤缩小，21%没有癌症的迹象。
为了估计肿瘤有这些遗传特征的病人的比例，研究人员评估了来自32个不同肿瘤的12000多个肿瘤的错配修复状态发现约5%为dMMR。他们指出，这意味着美国每年约有60000例癌症，在五项临床试验中，
的常见副作用包括疲劳、皮肤瘙痒、腹泻和皮疹。虽然研究中没有报道，但培溴利珠单抗也会在许多器官中引起严重的，有时甚至危及生命的炎症。
经FDA批准，dMMR和MSI-H现在被确定为预测培溴利珠单抗治疗的良好反应的生物标记物，Gulley博士说。他补充说，正在进行的研究正在检验它们是否也是用其他免疫检查点抑制剂治疗的生物标记物。
有一个生物标记物来识别最有可能有反应的患者是“我们广泛预期的一个领域，这是了解如何更好地使用免疫疗法的下一步，”格利博士说。“这是值得欢迎的第一步，还有很多工作要做。”
在FDA的加速批准下，药品制造商必须验证并进一步描述该治疗的临床益处。在一项名为KEYNOTE-177的后续试验中，研究人员将对比培溴利珠单抗与dMMR或MSI-H结直肠肿瘤患者的标准疗法。该试验目前正在招募参与者
