研究发现10000名转移癌患者的肿瘤基因突变

研究人员报告了一项研究结果,该研究旨在确定该中心治疗的10000多名晚期癌症患者的肿瘤基因突变特征。功劳:国家癌症研究所

的研究人员在纪念斯隆凯特林癌症中心(MSK)报告了一项倡议的结果,该倡议的特点是肿瘤的基因突变从10个以上,在中心接受治疗的1000名晚期癌症患者。

研究小组使用一种称为MSK-IMPACT的DNA测序测试来表征患者肿瘤中的基因突变,并利用这些信息将数百名患者与现有的靶向治疗或临床试验相匹配。研究人员正在继续跟踪参与者以评估他们的长期结果。

他们还发现了新的与癌症相关的基因突变,并在癌症类型中发现了以前没有观察到的已知突变。这项研究的所有数据都以保护患者隐私的方式公开,让全世界的研究人员都可以访问和分析这些数据。

结果表明,在全企业范围内全面地绘制患者肿瘤的基因改变图是可行的,研究人员写道:

已经被斯隆·凯特林的研究实验室所使用,并作为常规临床护理的一部分加以利用和讨论,”该研究的主要研究者迈克尔·伯格说,

这项研究的结果于5月8日发表在《自然医学》杂志上。

下一代测序

DNA测序测试可以识别驱动个体癌症生长或发展的基因突变,这可以帮助临床医生确定最合适的治疗方法。

MSK-IMPACT测试使用下一代测序技术,这项技术可以同时对DNA的几个部分进行数百次测序,快速、准确地生成基因突变图谱。研究人员设计了这项测试来识别不同类型的基因改变,包括基因内外的点突变,基因拷贝数的改变,以及DNA重排,MSK-IMPACT最初测试了341个基因的改变,后来扩展到总共410个基因。Berger博士解释说,由临床医生、研究人员和临床生物信息学专家组成的团队不断地审查和修改测试所涵盖的变化,允许他们添加新发现的癌症相关基因或正在MSK实验室或临床研究中的基因。

一些测序测试只关注通常在一种癌症类型中发现的改变。但由于MSK-IMPACT测试涵盖了数百种基因的改变,因此它是一种更广泛的方法,可应用于任何实体瘤患者。

研究人员从每个患者的原发或转移性肿瘤活检样本中检测DNA,并比较患者血细胞中的正常DNA。这使得他们能够从非遗传或体细胞突变中分离出遗传的。测试和分析通常在不到3周的时间内完成。

在2年的时间里,研究人员测试了10336名患者的10945个肿瘤样本,这些患者有62种类型的晚期或转移性癌症,他们通常接受了几轮癌症治疗。

总体上发现了78066个突变,22个,989个基因拷贝数的改变,1875个DNA序列。这些改变中的大多数以前没有被确认。他们估计,81%的改变会被其他测序测试忽略,这些测序测试只读取频繁变异的基因区域,称为热点。

研究人员将MSK-IMPACT识别的突变与通过癌症基因组图谱(TCGA)发现的突变进行了比较,一项由NCI和国家人类基因组研究所支持的计划,对11000多名患有不同类型癌症的患者的未经治疗的原发性肿瘤进行了测序和分析cer.

总体上,MSK-IMPACT和TCGA的结果高度一致。然而,他们在MSK研究中发现了许多频率更高的突变,这可能反映了原发性和晚期或转移性肿瘤之间的遗传差异,伯格博士解释说,

他们还发现了一些与治疗抵抗有关的突变,这些突变在TCGA研究中没有发现,也不希望看到,例如雄激素受体基因的突变导致对阻断雄激素受体的药物产生耐药性。

“总的来说,情况非常相似,但我们确实看到了预期的差异,”伯格博士说。“我们将继续挖掘数据,寻找与肿瘤进展相关的获得性突变。”

此外,研究人员还发现了一些在意外癌症类型中研究得很好的基因改变。例如,导致融合基因的某些DNA重排,包括那些涉及ALK基因的DNA重排,通常存在于肺肿瘤中。然而,MSK的研究人员在其他11种癌症类型中发现了这些相同的融合基因。

有关基因改变的知识可以用来指导他们的治疗。在近90%的患者中,研究人员发现至少有一种基因改变可以驱动癌症的生长或发展。

然而,并不是所有的“驱动因素”改变都是临床可操作的,这意味着可以预测患者对食品和药物管理局批准或研究治疗的反应。改变可能是癌症的“驱动因素”,但如果没有针对它的现有治疗方法,就可能无法实施。他们使用一个分类临床可操作突变的数据库,发现37%的患者至少有一个临床可操作突变。

此外,一些患者没有一个单一的可操作突变,而是一组在一起时临床可操作的突变。这些组,称为突变信号,也可以预测患者对批准或研究治疗的反应。

例如,称为微卫星不稳定性的突变信号,可以预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应。数百名具有这种特征的患者随后被纳入临床试验,并对免疫检查点抑制剂的治疗反应良好。

MSK-Impact

MSK-Impact项目的影响“是一个巨大的团队努力,”伯格博士说。“数百人参与其中”,包括临床医生、研究人员、临床生物信息学专家和软件工程师团队。这些小组还必须与医院的病历系统保持紧密的协调,他补充说,

除了作为指导个别病人治疗的资源外,从这些测试中积累的数据也作为癌症研究界的即时调查资源。伯杰博士解释说,研究人员可以进行实验,探索研究发现的突变的生物学功能,这可能有助于临床医生解释患者的基因测序结果。

这些数据还帮助临床研究人员确定符合MSK开放临床试验条件的患者。一些被称为篮子试验的试验是根据肿瘤的基因改变而不是肿瘤起源的器官来招募患者。

“如果一项新的临床试验即将开始,我们可以立即确定最有可能受益的患者,并很快将其登记入册,伯杰博士解释说,

MSK-IMPACT被认为是一种“靶向面板”测试,因为它对选定的DNA区域进行测序。NCI TCGA项目办公室主任Jean-Claude Zenklusen博士说,像全基因组或全外显子组测序这样的综合测序方法可以进一步加强临床测序的努力,而

小组则被德法所[偏向]了他解释说,因为你在选择“要测序的DNA区域”。“我们可以从全外显子和全基因组测序中得到更多的信息。”

但是考虑到我们目前对癌症遗传学理解的局限性,从这些综合测试中收集的额外信息现在可能在临床上没有用处,伯格博士解释说。他说:“通过采用有针对性的方法,我们能够影响更多患者的治疗,并确定更多的临床试验候选者。”,Zenklusen博士认为这可能会改变。

“我认为在某些时候,定向面板将成为过去,因为更完整的阅读会给你更多的信息,帮助你理解图片,”他说。“为什么用克利夫斯诺而不是读莎士比亚的戏剧呢?“”

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瑞士诺华是全球具有创新能力的医药保健公司之一,总部设在瑞士巴塞尔,业务遍及全球140多个国家和地区,其愿景是成为全球最具价值和最值得信赖的医药健康企业。诺华生产的达拉非尼(Tafinlar)在2013年首次被FDA批准上市,单药治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。