一篇关于一项新研究的博客文章,该研究使用一种成人干细胞来评估被称为酪氨酸激酶抑制剂的癌症药物的心脏毒性。
来源于干细胞的心肌细胞。对肌肉细胞收缩很重要的蛋白质以红色和绿色突出显示,细胞核是蓝色的。
的功劳:Joseph C.Wu,医学博士,斯坦福心血管研究所的
使用成年干细胞产生的人类心脏细胞,研究人员开发了一个指数,可以用来确定一组癌症的毒性被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的药物是针对人类细胞的。虽然目前有26种TKI被用于治疗各种癌症,但有些TKI会严重损害患者的心脏,导致诸如心跳不规则或心力衰竭等问题。2月15日《科学转化医学》报道,该研究的
,研究人员利用来自13名志愿者的干细胞来源的心脏细胞,开发出一个“心脏安全指数”,用来测量TKIs杀死或改变心脏细胞功能的程度。他们发现TKIs在该指数上的毒性评分与已知的每种药物的心脏相关副作用基本一致。
这项研究紧跟着来自同一研究小组的早期研究,该研究发表在《自然医学》杂志上,他们评估了多柔比星的心脏细胞毒性,一种化疗药物,也会引起与心脏有关的副作用,包括心力衰竭。在研究中,研究人员使用来自乳腺癌患者的干细胞来源的心脏细胞来正确预测每个妇女的心脏细胞对阿霉素的敏感程度。
这样的测试最终可以帮助制药工业在药物开发过程中早期发现引起心脏相关副作用的药物,并帮助食品而美国药监局(FDA)在药品审批过程中表示,这项研究的资深作者、斯坦福心血管研究所所长、医学博士约瑟夫·C·吴表示,
“我希望这项研究能对个别患者有所帮助,一旦我们进一步实施精准的药物治疗方法,”他补充道。
排名心脏毒性
为了评估开发中药物的潜在心脏毒性风险,制药公司使用涉及动物(通常是大鼠或小鼠)或来自动物或人类的细胞的实验室试验,这些细胞被设计为人工表达心脏相关基因。Wu博士解释说,似乎在效益和风险之间具有可接受的平衡的候选药物通常会进行人体临床试验。
,但这些现有模型和人类之间可能存在生物差异,因此非临床实验室试验可能有重大局限性,
目前,“人类第一次接触新药是在临床试验期间,”他说。“我们认为,在临床治疗之前,如果你能让病人的心、脑、肝或肾细胞真正接触到药物,这将是非常好的,”在实验室里,让研究人员确定药物是否有任何毒性作用。
吴博士,一位经过培训的心脏病专家,研究癌症药物对心脏细胞的毒性。然而,人类心肌细胞(称为心肌细胞)很难获得,需要进行可能对患者没有直接益处的危险心脏手术,而且众所周知,很难在实验室中生长。
作为替代物,研究人员已经开发出一种从人类诱导的多能干细胞(hipsc)中产生心脏细胞的方法。hipsc是通过基因工程的方法,将正常人皮肤或血液细胞转化为表达四种特定基因,诱导它们像干细胞一样发挥作用而产生的。化学处理可促使hipsc发展成“成熟”细胞类型,如心肌细胞。
大量研究已证实,在细胞培养中起作用和生长的成人干细胞衍生心脏细胞可作为筛选药物化合物对心脏毒性作用的初始模型,Myrtle Davis博士说,他是NCI癌症治疗和诊断部门的毒理学和药理学部门的负责人,没有参与这项研究医学研究,吴博士和他的同事开始确定一组人类干细胞来源的心脏细胞是否可以用于评估21种不同的FDA批准的TKI的心脏毒性。
它们产生了hiPSC来源的心脏内皮细胞,成纤维细胞,来自13名志愿者的肌肉细胞:11名健康人和2名肾癌患者正在接受TKI治疗。研究人员使用与患者接受的药物浓度相等的药物浓度,然后确定每种TKI对心脏细胞的致死程度。
他们发现,所有13个人的内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞都有几种TKI非常致命,另一些则更为良性,生长在培养皿中的
干细胞衍生的心肌细胞会像跳动的心脏一样自发收缩,因此研究人员还分析了TKIs对细胞跳动率或收缩性的影响。他们发现,在细胞被药物杀死之前,一些TKI改变了细胞的跳动率。如果严重的话,不规则的心跳(称为心律失常)可能会扰乱正常的心脏功能。
从这些致死性和收缩性实验中,研究小组开发了一个“心脏安全指数”,一个0比1的量表,用来识别TKI对心脏细胞的毒性(0是毒性最大的)。然后,他们使用该指数对21名TKI进行排名。对照组的治疗得分为1,而一些被FDA贴上严重心脏毒性警告标签的tki得分接近0。Davis博士说:
“这样的安全性指数在药物研发过程中非常有用。”,吴博士和他的同事开发的指数的适用性“当他们用更多的化合物来评估其性能时就会变得清晰。”
和安全性指数适用于更多的病人,NCI癌症预防部副主任Lori Minasian医学博士说,用于开发该技术的细胞小组需要从反映不同年龄、种族/人种、健康状况和其他特征的“足够有代表性”人群中收集,世界卫生组织没有参与这两项研究。
例如,戴维斯博士说,“这项研究不包括来自(先前存在的)心脏病患者的细胞。
是一种个性化的方法
,除了它们在药物开发过程中的潜在应用之外,吴博士认为,干细胞衍生的心脏细胞有可能用于预测个体患者的毒性风险。他和他的同事在他们的自然医学研究中探索了这种可能性。
阿霉素,单独使用或与其他药物联合使用,是治疗乳腺癌和其他几种癌症的有效方法。然而,和TKIs一样,它也被认为会导致心脏中毒,如心律失常和心力衰竭,在一小部分患者中。但目前还没有办法预测哪些患者会出现这些副作用。
研究人员从8名接受过阿霉素治疗的乳腺癌患者身上开发出干细胞来源的心脏细胞,其中一半人在治疗过程中出现心脏毒性,另一半人没有。
在几个不同的研究中实验室测试表明,经历过心脏毒性的女性的心脏细胞对阿霉素的敏感性高于没有经历过心脏毒性的女性。更具体地说,在经历过心脏毒性的妇女的心脏细胞中,阿霉素治疗引起了更严重的细胞收缩异常,即使是低浓度的药物也会杀死细胞。
是一个改进的模型
,而干细胞衍生的心脏细胞模型“可能是对当前(药物测试)系统的改进,它并不完美,”Minasian博士说。例如,她解释说,这个模型不能捕捉到其他器官和细胞对药物毒性的贡献。例如,药物可能会在肝脏中分解,副产物(称为代谢物)也可能引起毒性反应。
此外,实验室培养的干细胞衍生型吴博士指出,如果一个人的心脏细胞和他心脏中的细胞“不完全一样”。“尽管如此,它们反映了相同的基因,而且它们非常擅长预测药物反应,”他说,
展望未来,米纳森博士说,“找出如何最好地使用这种方法需要更多的工作,但是,能够更好地预测人类(对癌症药物)的反应是很重要的。
研究小组的下一步工作包括进行前瞻性研究,以确定他们是否能够利用患者的干细胞衍生心脏细胞来潜在地预测患者在接受癌症治疗之前是否会出现心脏毒性治疗。“