一篇关于利用CRISPR基因编辑技术对免疫细胞进行基因工程并提高这些细胞杀死小鼠癌细胞的能力的癌症流行博客。
间皮细胞特异性汽车T细胞攻击癌细胞。
的功劳：Prasad Adusumilli/Memorial Sloan Kettering
使用一种新的编辑基因组的工具，称为CRISPR，研究人员已经对免疫细胞进行了基因工程，并提高了这些细胞杀死小鼠癌细胞的能力。
细胞被修饰成在其表面表达称为嵌合抗原受体（CARs）的蛋白质，使细胞能够识别和攻击表达相应抗原的癌细胞。
在小鼠实验中，研究人员在2月22日的《自然》杂志上报道说，使用CRISPR构建表达CARs的免疫细胞比使用传统方法构建的免疫细胞更有效地杀死肿瘤细胞。
研究中评估的免疫治疗类型是CAR T细胞治疗，一种过继性细胞转移形式。通过这种治疗，患者自身的T细胞（一种免疫细胞）从血液中采集，经过基因改造，使其更善于攻击肿瘤细胞，在实验室进行扩增，最后返回患者体内。
探索提高CAR T细胞治疗有效性的方法，医学博士Michel Sadelain。，纪念斯隆·凯特林癌症中心的，和他的同事们转向了一种叫做CRISPR的技术，它允许研究人员以比其他方法更快和更精确的速度编辑基因组。
创造出更强大的T细胞
传统的方法来设计T细胞表达汽车，例如使用逆转录病毒来传递基因，结果基因被插入到基因组中的任意位置。
然而，研究作者指出，用这些方法，CAR基因插入自身的方式有可能破坏基因组的正常功能，造成意想不到的后果。
相反，CRISPR/Cas9系统允许特定的基因定位。Sadelain博士和他的同事使用CRISPR将一个CAR基因传递到T细胞基因组中的精确位置：T细胞受体α链（TRAC）基因。
基因组的TRAC区域包括T细胞受体的基因，这有助于免疫细胞检测外来分子。CRISPR系统编辑出T细胞中TRAC基因的一部分，使CAR基因插入其中。
当研究人员在白血病小鼠模型中测试这两种CAR T细胞时，通过CRISPR将CAR基因插入TRAC位点的细胞比通过CRISPR插入TRAC位点的细胞更能有效地破坏肿瘤细胞随机插入一个逆转录病毒。
实验表明，用CRISPR构建的细胞抗肿瘤反应的改善部分是这些T细胞“高度调控的CAR表达”的结果，Sadelain博士指出，
克服了“衰竭”
此外，用CRISPR产生的CAR T细胞不太可能在某个时间点后停止识别和攻击肿瘤细胞，这一现象被研究人员称为“衰竭”。
我们发现CAR表达水平[在T细胞上]和CAR在识别抗原后的动态反应对于确定肿瘤细胞是否具有重要意义疲劳是否会迅速发生，”Sadelain博士解释道。“从TRAC位点表达CAR可大大减少衰竭，从而达到较好的肿瘤根除效果。”
基于三种衰竭指标，不到2%的CRISPR生成的T细胞出现衰竭迹象，与多达一半的常规工程汽车T细胞相比，
“这篇报道描述了CRISPR/Cas9技术将汽车基因插入到基因组中的一个特定位置，这是汽车领域的一个重要进展，”在NCI癌症中心开发和测试T细胞疗法的医学博士詹姆斯科钦德弗说研究（CCR）并没有参与这项研究。
“发现CAR基因插入的位置可以影响T细胞功能是特别有趣的，”Kochenderfer博士继续说。“新的基因编辑技术可能会导致针对抗原的肿瘤T细胞免疫疗法的迅速改进。”
展望
在一篇随附的社论中，哈佛医学院的Marcela V.Maus，医学博士，指出CRISPR可能给基于T细胞的疗法带来三个重要的改进，一个是作为更有效的肿瘤反应。
第二，CRISPR介导的CAR整合入基因组的靶向性可能“比随机整合更安全，随机整合具有产生有害突变的潜在风险，”Maus博士写道。
最后，这种方法可能“使现成的CAR T细胞她继续说：“这不需要来自病人自己的T细胞。”。“这将使汽车T细胞的制造更容易和更便宜。”
在纪念斯隆凯特林，Sadelain博士的团队一直在修改其制造技术，为将来的临床试验做准备。研究人员相信他们的发现可能会对癌症以外的疾病的研究产生影响。
“汽车的生物学仍然有许多秘密和惊喜要揭示，”Sadelain博士说，并补充说：“对汽车的研究将导致对许多疾病更有效和更安全的治疗。”
