在一项针对遗传性疾病患者的小规模临床试验中,两种药物联合治疗可减少十二指肠癌前病变。
家族性腺瘤性息肉病患者在结肠、直肠和十二指肠发展出数百个息肉。
学分:国家癌症研究所
在一项针对遗传性疾病患者的小型临床试验中,遗传性疾病大大增加了患胃肠道癌的风险,两种药物的联合治疗已经被证明可以缩小十二指肠息肉,这是癌症的前病变,提高了方案降低十二指肠癌风险的可能性。
在随机试验中,患者有家族性腺瘤性息肉病(FAP),与服用安慰剂的患者相比,服用厄洛替尼(Tarceva?)和舒林酸(Aflodac?)的患者在十二指肠(小肠的第一段)的癌前息肉要少得多。这项研究的好处是如此明显,以至于在只有三分之二的受试者完成治疗后,试验提前停止。
试验结果于3月22日发表在《美国医学会杂志》上。
首次显示十二指肠息肉减少的研究
FAP患者已经遗传了一种叫做APC的基因突变,通常抑制消化道细胞的异常生长。因此,他们可以在一生中在结肠、直肠和十二指肠中发展成百上千个息肉,Asad Umar,D.V.M.,Ph.D.,NCI癌症预防部门胃肠和其他癌症组的负责人解释道,
其中一些息肉可以发展成癌症。FAP患者患结直肠癌的风险几乎为100%,一旦息肉负担和相关的癌症风险变得太高,通常会进行全结肠切除术。
高达12%的FAP患者也会患十二指肠癌。非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和舒林酸单药治疗已被证明能减缓FAP患者结肠中息肉的生长,但不能减缓十二指肠中息肉的生长。一半被随机分配到每天服用厄洛替尼和舒林达6个月,另一半接受安慰剂。在治疗6个月之前和之后,通过内窥镜检查测量十二指肠息肉总负荷,计算为十二指肠10厘米长度内息肉直径之和。在最初的3个月里,每2周通过电话采访来跟踪副作用。
几乎有四分之三的接受药物联合治疗的患者在研究期间需要减少厄洛替尼的剂量,最常见的是因为他们出现了疼痛性皮疹。
在67名参与者完成6个月的治疗后,试验的数据和安全监测委员会建议该研究停止招收患者。在安慰剂组,息肉总负担平均增加8毫米(所有息肉直径的总和,单位为毫米),而接受厄洛替尼和舒林酸治疗的患者平均减少8.5毫米。作为变化的百分比,安慰剂组的息肉负担增加了30.6%,厄洛替尼/舒林酸组的息肉负担减少了37.9%。
这项研究是我们第一次看到对FAP患者十二指肠息肉中晚期腺瘤消退进行任何干预的显著疗效,“Umar博士说,”
“未回答的问题”
“研究人员选择这种特殊的药物组合是因为它有可能针对两种不同的分子途径,已知这两种分子途径可以驱动十二指肠腺瘤的进展,”亨茨曼癌症研究所的Deborah Neklason博士解释说,该研究的主要作者之一。
先前的分子研究表明,APC基因的失活(如FAP中所见)和EGFR途径的信号转导相结合,增加了另一个促进息肉形成的分子途径COX-2途径的活性。COX-2途径是supprsulindac和erlotinib以EGFR通路为靶点,她说:
“我们谈论了很多精密医学……这真的是精密预防。”。“我们知道这些人的APC基因有突变,我们知道这些通路与APC通路有联系。”
在一项研究中使用了7名患者的组织样本,研究人员表明EGFR通路确实如预测的那样被抑制。
是一个有趣的问题,Umar博士评论说,单用erlotinib是否能像erlotinib+sulindac一样减轻息肉负担,Neklason博士说:
的研究人员有兴趣研究这个问题。“但我们相信这项试验之所以成功,是因为我们能够阻断两条相互对话的独立[分子]途径。”
内克拉森博士和她的团队目前正在计划试验,试图回答他们的结果提出的另外两个问题:低剂量厄洛替尼是否具有潜在的较少副作用,在抑制息肉生长方面同样有效;什么样的给药方案能最好地平衡患者的有效性和方便性。他们希望测试12个月的连续给药和一个剂量循环计划,其中药物每周给药一次或两次,而不是每天给药。
长期研究也可能有助于回答药物组合除了缩小现有息肉之外,是否阻止新息肉的形成。
和我认为最重要的长期问题可能是临床结果,包括(这些药物)真的能防止这些人得癌症吗?Neklason博士说,
这个问题的答案可能需要10年或更长时间的随访,她继续说,所以未来试验的一个更实际的终点可能是这种方法是否有助于FAP患者避免反复发作,为了切除十二指肠大腺瘤,常常要做一些使人虚弱的手术。
“这些手术会导致很多疤痕和并发症……所以,看看我们是否能真正预防或延迟这些干预措施是很重要的。”