研究人员用一种新的斑马鱼癌症模型来描述与肿瘤发生相关的早期基因变化。
斑马鱼在Leonard Zon，M.D.
的实验室里：波士顿儿童医院/Leonard Zon，M.D.
的研究人员在斑马鱼身上建立了一个癌症模型，使他们能够捕捉到肿瘤形成和生长的实时图像，在某些情况下，是从单个细胞。利用该模型，研究人员描述了一些早期遗传和表观遗传变化与黑色素瘤（皮肤癌中最致命的一种形式）相关。
在鱼类中，黑色素瘤发展过程中的一个重要事件是分化色素产生细胞的活化，指通常发生在胚胎发育过程中的遗传程序。研究人员发现，这些被称为黑素细胞的成熟细胞的重新编程，使它们具备了干细胞的一些特征，例如能够频繁生长和分裂。波士顿儿童医院的
查尔斯·考夫曼博士和他的同事于1月29日在《科学》杂志上报道了他们的发现。该模型依靠荧光蛋白来标记已经重新编程的细胞，使研究人员能够观察癌症的起源。
“通过斑马鱼模型，我们能够直接见证成熟细胞回复到干细胞阶段，”医学博士伦纳德宗说。，世卫组织领导波士顿儿童医院的干细胞研究项目并领导了这项研究。“这种（重新编程）最终对斑马鱼的癌症发展是毁灭性的。”
这种鱼被设计成携带两种在人类黑色素瘤中常见的黑色素细胞的基因变化：BRAF基因的V600E突变，这种突变也存在于大多数良性痣中，还有一种叫做p53的基因的丢失，这种基因有助于抑制肿瘤。
虽然所有的黑色素细胞都有这些变化，斑马鱼却只发展出一到三种黑色素瘤。研究人员发现，原因是第三件事，即基因重编程是将黑色素细胞转化为可发展成癌症的细胞所必需的。
“研究结果表明，将突变细胞重编程为不太成熟的状态可能对肿瘤的发展很重要，”Steven X.Hou博士说。，来自NCI癌症研究中心（CCR），该中心研究干细胞和肿瘤始动细胞，但未参与研究。
癌症研究人员知道某些基因突变促进肿瘤，但对于携带这种突变的单个细胞如何转化以及肿瘤是如何发生的，还有很多有待了解，侯博士说。“用斑马鱼开发的细胞标记方法将是分析体内肿瘤发展的有力工具，”他补充说，
研究结果还可能导致基于突变皮肤细胞转化相关基因特征的黑色素瘤诊断新方法，研究作者指出。了解这种转化的机制可以让研究人员探索针对它们的方法。
发现了一种转化标记
，十年前这个项目在宗博士的实验室开始时，目的是在斑马鱼中发现一种黑色素瘤，其BRAF和p53突变在肿块（表明黑色素瘤的存在）出现之前就已经出现了。
一个重要的进展是，研究人员发现了一种叫做crestin的基因，在早期胚胎发育过程中，它以一种叫做神经嵴的结构表达，然后被关闭，在斑马鱼的大型黑色素瘤中表达。为了利用这一发现，考夫曼博士和他的同事们设计了这种鱼，每次在成年细胞中打开甲状腺素时，它都会表达一种荧光绿色蛋白。
“这项研究中的一个令人惊奇的时刻是，当它是一个单一细胞时，就可以看到癌症，”考夫曼博士说。“那时，重新编程的细胞发生了变化，”他补充道，
在2周的时间里，研究人员可以观察单个基因重新编程的黑色素细胞分裂成小块转化细胞。每个黑素细胞在这项研究中表达的甲状腺素发展成了一种黑色素瘤。
“甲状腺素在鱼类中作为一种标记物是非常有用的，”研究黑色素瘤的CCR研究者、在这项研究中也没有任何作用的Glenn Merlino博士说。“这项研究向我们展示了黑色素瘤细胞的来源，并让我们看到了我们在其他方面看不到的过程。”
先前的研究表明，胚胎遗传程序的激活可能在癌症中发挥作用，但尚不清楚这种重编程何时可能发生在肿瘤的发展过程中。考夫曼博士说，新的发现表明它可能发生在癌症发病的早期，
“下一步是了解这一过程是如何开始的。”。“转化后的细胞对一种独特的信号做出反应，这种信号正促使它们回到早期的发育阶段。”
虽然控制斑马鱼黑素细胞基因重编程的确切机制尚不清楚，但研究人员确实找到了一些线索。他们发现了一个染色体区域，包含在胚胎发育和黑色素瘤形成过程中调节甲状腺素的基因，其中一个叫做sox10。研究人员指出，人类版本的sox10在人类黑色素瘤中的表达水平异常。
是命运的改变
这个模型提出了一个关于癌症的基本问题，它可能有助于回答：为什么一些携带癌症相关基因突变的细胞永远不会发展成肿瘤？例如，大多数良性痣都有BRAF突变，这种突变在大多数黑色素瘤中都有发现，但这些痣很少发展成癌症。在斑马鱼中，黑色素瘤也是一种罕见的现象，尽管所有的黑色素细胞都含有BRAF和p53突变。
“随着crestin基因在斑马鱼细胞中的表达，有一个从成熟细胞到不太成熟细胞的非常特殊的转变，”Merlino博士指出。“这给了细胞一些干细胞所具有的可塑性，但成熟细胞却没有。”
对于宗博士来说，这个开关代表着细胞身份或命运的改变。他补充说，斑马鱼黑素细胞的命运变化也突显了肿瘤发生和体内组织发育之间的潜在相似性。
“干细胞生成人体组织的过程似乎在癌症中被重新描述，”宗博士继续说。“通过研究发育生物学，特别是器官的发育，我们可以学到很多关于癌症的知识。”
