小鼠研究指出肥胖与结直肠癌风险相关的机制

肥胖小鼠体内缺少的激素可能有助于解释肥胖与人类结直肠癌风险增加之间的长期联系。

一只肥胖老鼠(左)和一只体重正常的老鼠(右)。

的功劳:Wikimedia Commons

的研究人员发现了一种生物学机制,可能有助于解释肥胖与人类结直肠癌风险增加之间的长期联系。研究人员发现,在小鼠体内,过量摄入卡路里会减少一种激素的产生,这种激素会激活一种抑制结肠和直肠肿瘤发展的信号通路。

表达一种激素,鸟苷,这种激素只在结肠内产生和起作用,研究人员根据他们的研究结果,确定了一种与鸟苷相似的现有药物,Linzess(Linzess?),其在肥胖个体中的表达减少。该药物目前正在人体研究中进行评估,以确定其是否有可能解决与肥胖和结直肠癌风险增加相关的生物学变化。

该研究由费城托马斯杰斐逊大学的Scott Waldman博士领导,发表在1月15日的癌症研究中。

肥胖者患结直肠癌的风险高于瘦人。尽管在许多研究中已经报道了这种联系,但肥胖可能促进癌症的机制尚不清楚。

在这项研究中,Waldman博士和他的同事们在先前的研究中跟踪发现,在人类和动物身上,鸟苷的丢失通过抑制其受体在肠上皮细胞的表达而促进结肠癌的发生。这种受体被称为鸟苷酸环化酶C(GUCY2C),通过调节肠上皮细胞的频繁再生而起到抑癌作用。

为了研究肥胖是否与这一过程有关,研究人员研究了喂食高脂饮食(导致肥胖)或高碳水化合物饮食(未导致肥胖)的小鼠导致肥胖。研究人员发现,无论喂给小鼠何种饮食,鸟苷的表达都会降低,肠上皮细胞呈现出肿瘤发展的特征性变化。

,一个没有因高脂肪饮食而变得肥胖的小鼠品系也显示出鸟苷的表达减少,并且在喂养这种饮食时有癌症相关的上皮细胞改变的迹象。相反,遗传倾向于在不摄入额外热量的情况下增加体重的老鼠保持了正常的激素水平。最后,在高脂饮食的肥胖小鼠中,即使小鼠没有明显的体重减轻,但在热量限制饮食4周后鸟苷水平恢复正常。

这些观察结果表明,“鸟苷抑制……反映了摄入的热量,而不是卡路里的类型“或炎症或其他代谢变化往往与肥胖有关,作者写道。这一发现令人惊讶,因为正是通过这些代谢变化,肥胖常常被认为是导致癌症的原因。

进一步的实验表明,过量的卡路里可能通过诱导细胞中的应激反应(称为未折叠蛋白反应)来减少鸟苷的表达。当未折叠或错误折叠的蛋白质积聚在内质网中时,未折叠蛋白反应通常被激活。这种应激反应也与许多疾病有关。

“这项研究很有说服力地确定了结直肠癌和肥胖之间可能的联系机制之一,”Asad Umar,D.V.M.,博士,NCI癌症预防部门胃肠道和其他癌症研究组组长评论说。“研究人员还确定了一种可能的干预措施,可以消除高热量饮食的负面影响。”

当研究人员使用基因工具替换小鼠体内缺失的激素时,他们恢复了肿瘤抑制活性,甚至在继续生存的动物身上也能预防癌症

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